声音信号在老年性聋听觉中枢传递速度的meta分析*

罗小莉,雷 刚,任全伟,王林林,赵颜俐△

(重庆市中医院耳鼻喉科,重庆 400021)

老年性聋是指随年龄增长听觉器官衰老和退变而出现的感音神经性听力损失,听力损失越重的患者认知功能越差,对生活的影响越大[1]。老年性聋发病机制复杂,病程和临床表现各异,相关影响因素众多。目前临床上检查听力常用的客观检查项目是听性脑干反应(ABR),已有多篇文献报道ABR主波潜伏期或幅度在老年性聋患者中会随着年龄增长而改变[2-4]。本文利用脑干听觉诱发电位潜伏期数据进行meta分析,从声音信号在听觉中枢传递时间改变的角度进一步证实老年性聋患者听觉中枢的异常部位,为后续研究和治疗提供参考和线索。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“老年性聋”“听觉中枢”“听性脑干反应”“presbycusis”“auditory center”“auditory brainstem response”“ABR”为检索词,在Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库中进行检索。检索时间为1983年1月至2023年1月。

1.2 研究纳入与排除标准

纳入标准:(1)研究具有明确的纳入、排除和分组标准;(2)观察组年龄≥60岁;(3)提供ABR测试参数;(4)有观察组和对照组脑干听觉诱发电位潜伏期样本量、样本均值和样本标准差;(5)在不同刊物上发表同一结果则纳入样本量最大的文献,同一项目多中心研究结果分别发表则使用无重复部分的数据。排除动物实验研究、个案报道、综述、信函、meta分析、非比较性研究等,以及数据质量差的文献。

1.3 数据提取及文献质量评价

所有检索到的文献由两名研究人员(罗小莉、雷刚)系统审查,再由两名研究人员(任全伟、王林林)对检索文献按照全盲标准独立进行信息提取。提取的信息包括:第一作者、发表年份、研究地区、样本年龄、样本量、ABR波(波间)潜伏期均值和标准差、ABR测试参数等。最终纳入文献由两名研究人员(罗小莉、赵颜俐)分别使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)独立评价。

1.4 统计学处理

使用Stata15.0进行统计分析。对纳入文献进行同质性检验,若同质性较高(I2<50%)[5],采用固定效应模型,否则采用随机效应模型。为减小异质性对结果的影响,采用meta回归模型筛选异质性影响因素,再行亚组分析,计算标准化均数差(SMD)。以P<0.05为差异有统计学意义。为了减少各研究样本间构成的差异,对部分纳入研究的分组数据进行合并,合并公式:

n=∑ni

(1)

m=(∑mini)/n

(2)

(3)

n、m、s分别为合并的样本量、均值、标准差,ni、mi、si分别为分组样本量、均值、标准差。

2 结 果

2.1 检索结果、文献基本信息及质量评价

检索文献共计241篇,在剔重和筛选后,最终纳入13篇[2-4,6-15]文献,均为回顾性病例对照研究,患者共计933例,其中观察组556例,对照组377例。文献筛选流程,见图1。纳入研究基本特征,见表1。部分文献未给出纳入、排除、分组标准和完整的ABR测试参数,但为了减少发表偏倚,仍然纳入。纳入文献中有8项数据来源于3篇[4,7,12]文献,2篇[4,12]分别包含3项数据,1篇[4]包含2项数据,8项数据未给出完整的ABR潜伏期,8项数据因文献未提供均值与标准差,在联系文献通信作者或第一作者后仍无法得到确切数值的情况下,利用亚组中位数、样本量、均值和标准差计算出该变量的均值与标准差,见表2、3。文献的质量评价见表4。

表1 纳入研究的基本特征

表2 观察组与对照组ABR波潜伏期比较(ms)

表3 观察组与对照组ABR波间潜伏期比较(ms)

表4 文献质量评价(分)

图1 文献筛选流程图

2.2 异质性分析和发表偏倚检验

各波型(波间)潜伏期I2>50%,异质性程度较高,见表5。假设人种、观察组和对照组年龄差、刺激信号程度是异质性因素,用其作回归分析,仅发现年龄差可能是Ⅰ波的异质性因素,人种、刺激信号强度可能是Ⅲ～Ⅴ波的异质性因素。按年龄差是否<5岁将研究人群分为同龄人亚组、非同龄人亚组,对Ⅰ波行亚组异质性检验。按肤色将研究人群分为黄种人亚组、非黄种人亚组,按刺激信号强度大小将研究人群分为低强度亚组、中强度亚组、高强度亚组,分别对Ⅲ～Ⅴ波间行亚组异质性检验。结果表明:Ⅰ波非同龄人亚组异质性程度较高,Ⅲ～Ⅴ波间黄种人和非黄种人亚组、高强度亚组异质性较高,见表5。表明年龄差、人种、刺激信号强度是异质性因素的理由不充分,无法采用相同模型计算亚组效应量,因此本文不进行亚组分析。考虑到老年性聋患者声音信号在听觉中枢中传递速度的改变机制可能和对照组人群年龄有关,因此本文将研究人群分为同龄人亚组和非同龄人亚组分别进行meta分析。

表5 异质性和meta回归分析

采用减补法检测发表偏倚,除Ⅰ～Ⅲ波间外,其余各波型潜伏期均无发表偏倚,Ⅰ～Ⅲ波间虽然有一些发表性偏倚,但不改变统计学结果。

2.3 meta分析结果

同龄人亚组分析:观察组老年性聋患者与对照组Ⅰ波和Ⅴ波潜伏期、Ⅲ～Ⅴ波间潜伏期比较,差异均有统计学意义(P<0.05),Ⅲ波、Ⅰ～Ⅲ波间及Ⅰ～Ⅴ波间潜伏期无明显差异(P>0.05),见表6。观察组和对照组Ⅲ～Ⅴ波间、Ⅰ波潜伏期均值差异之和分别占Ⅴ波的65.3%、15.4%,推测Ⅴ波潜伏期的差异主要来源于Ⅲ～Ⅴ波间潜伏期的增加,其次是Ⅰ波潜伏期的增加。非同龄人亚组分析:观察组老年性聋患者与对照组Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波、Ⅲ～Ⅴ波间潜伏期比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表7。观察组和对照组Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波、Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～Ⅴ波间潜伏期均值差异之和分别为1.82、1.92、2.61、-0.21、0.14、0.49 ms,观察组和对照组Ⅰ波潜伏期均值差异之和占Ⅴ波的69.7%,推测Ⅴ波潜伏期的差异主要来源于Ⅰ波潜伏期的增加。

表7 非同龄人亚组meta分析结果

对各年龄段数据作对比,结果表明:60～<70岁老年性聋患者和50～<60岁患者的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期比较,差异有统计学意义(SMD=0.403、0.662、0.371 ms,P=0.022、0.029、0.022),观察组和对照组的Ⅰ波潜伏期均值差异之和为Ⅴ波的82.0%;70～80岁老年性聋患者和60～<70岁患者之间无明显差异。提示年龄增加可能会增加Ⅰ波潜伏期,但这种效应似乎会随着年龄增加而减弱。

听力损失程度似乎也与ABR波(波间)潜伏期相关。ROSENHALL等[12]的数据表明:高频听力损失下,听阈为65～80 dB的患者较45～60 dB的患者Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期明显增加,Ⅰ波潜伏期均值差异之和是Ⅴ波的83.0%;听阈85 dB以上的患者与65～80 dB的患者比较亦有同样的结果,Ⅰ波潜伏期均值差异之和是Ⅴ波的82.0%。OKU等[4]的数据表明,平均听阈24.9 dB的老年人较平均听阈13.1 dB的老年人Ⅰ波潜伏期明显增加。OTTAVIANI等[8]的数据也表明:Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期均值随平均听阈增加而增加,但没有给出相关样本量,无法检验差异的显著性。以上结果提示听力损失程度可能会影响老年性聋患者Ⅰ波潜伏期,进而改变声音信号在听觉中枢中的传递时间。

3 讨 论

随着生活、环境、医疗水平的提高,全球老龄人口逐年增加,随之老年性聋患者数量逐步增加,部分老年认知功能障碍患者的发病因素与听力障碍有关,估计影响高达40%的65岁以上人群及75%的80岁以上人群[16]。老年认知功能障碍目前还没有明确的治疗方法,而老年性聋目前有许多有效的干预措施,如助听设备、药物、改变生活习惯等[17]。ABR是一种非侵入性的客观听力常规检查方法,潜伏期比较稳定,是老年性聋早期诊断常用的方法,发生变化时提示可能存在病理因素、占位性病变或突触传递受阻[18]。本文利用ABR潜伏期数据进行meta分析,从声音信号在听觉中枢传递时间改变的角度分析老年性聋患者听觉中枢的异常部位,为早期治疗和后续研究提供参考和线索。

本文纳入的13篇[2-4,6-15]文献异质性程度较高,但异质性主要来源于统计方法,而不是临床或方法学,根据异质性程度高低采用固定效应模型或随机效应模型计算效应量。漏选小样本和阴性结果文献虽然可能带来发表偏倚,但发表偏倚较轻微,不影响统计分析结果。各波型(波间)异质性程度较高,meta回归和亚组异质性分析未能找出异质性因素,因此采用随机效应模型。部分文献的结果和meta分析结果虽然不一致,但能找到可能的原因。因此,本文进行meta分析是可行的,最终结果基本可靠。

本文meta分析结果提示:与非同龄人对比,老年性聋患者Ⅰ波潜伏期延长是声音信号在听觉中枢中传递时间延长的主要因素;与同龄人对比,老年性聋患者Ⅲ～Ⅴ波间潜伏期延长是声音信号在听觉中枢中传递时间延长的主要因素,其次是Ⅰ波。根据病理、生理实验提供的依据,通常认为ABR的Ⅰ波来源于耳蜗、Ⅲ～Ⅴ波来源于丘系外核至下丘[19]。耳蜗螺旋动脉是内耳供血的唯一动脉,老年鼠族耳蜗动脉中可以见到明显减少的血管数量、血管面积及管腔大小[20-21]。耳蜗螺旋动脉上细胞间的通讯依赖于细胞间缝隙连接,内皮细胞中的Cx43缝隙连接蛋白对血管的舒缩有重要影响[22]。动物实验表明,D-半乳糖模拟老年性聋小鼠耳蜗螺旋动脉血管中Cx43蛋白表达明显下降,衰老标志物增加,与听觉脑干电位ABR阈值呈负相关,Ⅰ波峰值振幅明显降低,潜伏期明显延长[23-24]。推测老年鼠耳蜗血供不足造成耳蜗受损,延缓声音信号传递。丘系外核接受低位核团的输入投射,并向下丘发出上行输出投射,对听觉信号的上行传导和加工有重要作用[25]。下丘是听觉上行通路的重要中转站,接受并整合来自低位核团的兴奋性输入和抑制性输入[26]。CHEN等[27]的研究中老年组大鼠下丘神经元数目减少,并有Ⅲ、Ⅴ波潜伏期的延长,且波形分化差。但目前研究尚未发现同龄老年Ⅲ～Ⅴ波间潜伏期延长和丘系外侧-下丘改变相关联的动物实验文献,这可以作为下步研究方向。

本研究纳入文献的研究结果和meta分析结果有一些不同,差异可能与老年人合并多种疾病、排除标准、样本量有关。孙永柱等[6]研究中的观察组Ⅲ、Ⅴ波、Ⅰ～Ⅲ波间潜伏期与对照组有明显差异,可能和较大的刺激信号强度(110 dB)及观察组中有高血压、高血脂、糖尿病、颈椎病患者进一步增加了Ⅰ波潜伏期有关。KONRAD-MARTIN等[3]的结论中观察组Ⅲ～Ⅴ波潜伏期与对照组无明显差异,观察组Ⅲ波潜伏期与对照组有明显差异,可能和更加严格的样本排除标准有关。OTTAVIANI等[8]、HARKINS[11]、LENZI等[14]、VAN YPER等[13]的观察组Ⅴ波潜伏期与对照组无明显差异,可能和较低的刺激信号强度有关(70、70、50、65 dB)。ROSENHALL等[12]研究中的观察组Ⅰ～Ⅴ波间潜伏期与对照组有明显差异,可能和较大的样本量减少了效应值误差有关,同时和较高的重复刺激率(25次/s)有关。在高频听力损失下,听阈为65～80 dB患者比45～60 dB患者、听阈85 dB以上患者比65～80 dB患者的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期明显增加,且Ⅰ波潜伏期均值差异之和分别是Ⅴ波的83.0%与82.0%,Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期均值随平均听阈增加而增加,因未给出相关样本量而无法检验差异的显著性。

综上所述,本文证实了年龄相关性聋患者Ⅰ波、非年龄相关性聋患者Ⅲ～Ⅴ波间潜伏期明显延长,并推测Ⅰ波、Ⅲ～Ⅴ波间潜伏期延长分别主要由耳蜗、丘系外核至下丘病变引起,改善耳蜗供血、丘系外核至下丘功能可能分别是改善年龄相关性聋、非年龄相关性聋患者声音信号在听觉中枢传递速度的途径之一。由于本文仅对ABR波潜伏期进行分析,同时样本及其构成、测试参数、信息完整程度不尽一致,样本分组不够精细,部分文献年代较久远,特别是对照组和观察组划分依据不一致,因此分析结果可能存在一定的片面性和偏差。同时,未能找出各文献数据间的异质性因素,难以行相关亚组分析,因此分析结果不够精准。另外,涉及老年性聋病理生理的人群试验观察文献较少,相关动物实验研究得出的病理生理有关结论是否适用于人群难下定论,对本文结论的支持不够充分。目前尚缺乏改善耳蜗供血、丘系外核至下丘功能治疗老年性聋疗效的数据支持。因此,需要更多标准化的多中心人群研究和病例观察进一步证实本文结论。