疏肝调脾化瘀汤联合TACE治疗肝郁脾虚型原发性肝癌的回顾性分析

刘子铭，戴 铭，2，王振常，吕建林，黄晶晶，张文富

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.广西中医基础研究重点实验室，广西 南宁 530200；3.广西中医药大学附属国际壮医医院，广西 南宁 530201；4.广西高发传染病中西医结合转化医学重点实验室，广西 南宁 530200；5.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

原发性肝癌（primary liver cancer）是最常见的恶性肿瘤之一，发病率在人类原发性癌症中排第六位［1］，5 年生存率仅为12.1%［2］。肝癌是因病致贫、因病返贫的主要疾病之一［3］，随着诊断和治疗手段的进步，早期肝癌患者预后有所改善，但约70%的患者并未获益，由于诊断时已是晚期，这部分患者术后病情容易复发，因为治疗费用高及适配率低只有极少数患者能够进行肝移植治疗［4］。随着新生儿乙肝疫苗接种的普及，目前肝癌的发病率以及致死率逐渐下降［5］，但由于原始携带乙型肝炎病毒的患者基数过大，未来一段时间内，肝癌仍然占据我国疾病发病率高位。目前我国常见的原发性肝癌的介入治疗方法有经肝动脉化疗栓塞术（TACE）［6］以及经肝动脉灌注化疗术（HAIC）［7］。我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》将TACE 治疗范围定义为Ⅰa 期至Ⅲb 期患者，TACE 是肝癌常用的介入治疗方法，对于大肝癌或者巨块型肝癌常要3～4 次或更多次的TACE 治疗。TACE 治疗后最常见的不良反应为栓塞后综合征，主要因为肝动脉被栓塞后导致局部组织发生缺血以及坏死，且联合应用化疗药物后会出现发热、疼痛以及恶心呕吐等不良反应。为了控制肿瘤发展、提高患者的生活质量以及延长患者生存期限，目前主张TACE联合其他治疗方法［8］。疏肝调脾化瘀汤是广西中医药大学第一附属医院肝病科科室协定方，该方是由全国名老中医荣远明教授治疗肝癌的经验方敷和备化方化裁而成，具有疏肝调脾、利湿化瘀的功效［9］，临床上运用疏肝调脾化瘀汤联合TACE治疗原发性肝细胞癌，在一定程度上可以显著提高临床效果并改善患者肝功能、凝血功能以及降低肿瘤标志物水平等。为了观察疏肝调脾化瘀汤对肝郁脾虚型肝癌患者的治疗效果，笔者通过回顾性分析的方法纳入了广西中医药大学第一附属医院住院信息管理系统（HIS系统）收集的92例确诊为肝郁脾虚型肝癌且符合纳入标准的患者，根据干预水平分为对照组和观察组，以评估疏肝调脾化瘀汤联合TACE治疗肝郁脾虚型肝癌患者的临床疗效以及对肝功能、凝血功能及肿瘤相关指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 在广西中医药大学第一附属医院信息管理系统（HIS系统）收集2020年1月至2022年5月住院治疗且明确诊断为肝郁脾虚型肝癌的92 例患者住院病历，患者均行TACE治疗，按有无服用疏肝调脾化瘀汤分成观察组和对照组，两组患者基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。两组患者均已完成治疗疗程，所有患者知情用药过程及签署知情同意书。

表1 两组患者的基线资料比较（例）

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》［10］中原发性肝癌的诊断标准，进行影像学和病理学检查后，对原发性肝癌进行临床及病理诊断。

1.2.2 中医证型诊断标准［11］肝郁脾虚型肝癌的主症：右上腹或胁肋处疼痛，情志抑郁不舒或急躁易怒，口干或口苦，四肢乏力，神疲少言，善太息；次症：纳呆，厌食油腻，大便时干时稀，舌苔白或腻，脉弦或细。经过2 名副主任医师及以上职称的医师判定后，结合患者的舌脉象，符合主症中的3 项或者主症中的2 项且伴有1项次症即可诊断。

1.3 纳入标准 ①患者年龄30～80 岁；②符合上述中西医诊断标准；③已行TACE治疗；④患者均知情并且自愿接受治疗；⑤肿瘤分期在Ⅰa期至Ⅲb期，生存周期均＞3个月。

1.4 排除标准 ①病历资料、检查报告、入院记录或临床资料不够完善者；②肝内肿瘤为其他恶性肿瘤向肝内转移；③患者原发性肝癌处于终末期或预期生存周期≤3 个月，已失去行动能力；④患者合并有其他严重疾病，如心肌梗死、脑梗死、肺炎及严重肾功能不全等；⑤患者存在精神意识方面疾病或不配合治疗，依从性差；⑥患者存在肝癌TACE 禁忌证［12］，不符合纳入标准；⑦哺乳期以及妊娠期的患者。

1.5 治疗方法 两组患者都接受TACE 治疗。在彩超引导下，采用Seldinger’s 氏穿刺法［13］经皮穿刺股动脉或者桡动脉，将导管置于腹腔干或肝总动脉行数字减影血管造影（DSA），对肿瘤的大小、位置、形态、直径、供血等情况进行全面探查，加用微导管插入肝左动脉或肝右动脉［14］，根据不同患者情况确定具体治疗方案，栓塞时应尽可能栓塞肿瘤的所有供养血管，以尽量使肿瘤去血管化，随后使用海绵凝胶颗粒栓塞其余肿瘤血管。根据患者病灶直径和耐受情况调整使用剂量。

1.5.1 对照组 给予常规西药治疗，包括使用抗乙肝病毒药物恩替卡韦胶囊（海南中和药业股份有限公司，国药准字H20100065，每粒0.5 mg），保护肝功能、利胆退黄药物注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133197，每支0.5 g），降低转氨酶药物复方甘草酸苷注射液（西安迪赛生物药业有限责任公司，国药准字H61021948，每支2 ml）等进行对症治疗。所有治疗按照患者具体情况进行调整，并行TACE治疗，一些患者在治疗的过程中会出现疼痛、呕吐、恶心等胃肠道反应，根据需要在治疗过程中加以抗过敏、止痛、止呕、护胃等对症治疗。

1.5.2 观察组 观察组在对照组治疗的基础上，加用疏肝调脾化瘀汤口服，药物组成：西洋参10 g，柴胡12 g，制香附12 g，制半夏12 g，白花蛇舌草30 g，白芍12 g，生姜10 g，白术15 g，茯苓15 g，莪术12 g，当归12 g，三七10 g，甘草6 g，茵陈30 g，鳖甲24 g（先煎），枳实10 g，牛膝30 g。以上中药由广西中医药大学第一附属医院药学部提供。每日1 剂，水煎服，每剂煎成200 ml，分早晚两次饭后温服。

1.6 观察指标 ①肝功能。检测两组患者治疗前后丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）及凝血酶原时间（PT）水平。②肿瘤标志物。检测两组患者治疗前后甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）以及糖类抗原199（CA199）的水平。检测前日晚嘱患者禁食，早晨采集3 ml 外周血，血清在-70 ℃下离心后使用全自动免疫化学发光检测系统进行分析。③中医症状评分。参考《证候类中药新药临床研究技术指导原则》［15］中“肝癌病肝郁脾虚证”的中医症状评分标准，将右上腹疼痛、腹胀及恶心呕吐按照严重程度分为轻度、中度、重度3个级别，分别计为1分、2分、3分，两组患者均在治疗前及治疗结束后各评分1次。

1.7 疗效评定标准 参照世界卫生组织发布的实体肿瘤治疗评定疗效标准［16］。完全缓解（CR）：治疗4周后肿瘤病灶消失。部分缓解（PR）：治疗后肿瘤病灶较前缩小，肿瘤体积降幅大于30%。稳定（SD）：治疗后肿瘤体积降幅达30%及以下。进展（PD）：治疗后病变体积未见减少，甚至较前增幅大于25%。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 26.0 软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t检验，两组组内比较采用配对样本的t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位间距表示，两组间比较采用Mann-whitney U 检验。计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率为60.87%，对照组总有效率为34.78%，观察组疗效优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较（例）

2.2 两组患者治疗前后肿瘤指标及PT 水平比较 见表3。与同组治疗前比较，治疗后观察组患者CA125、CA153、AFP 水平下降（P＜0.05），对照组患者CA125、CA153、AFP 水平下降（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组患者CA125、CA153、CA199、AFP 及PT 水平降低（P＜0.05）。

2.3 两组患者治疗前后肝功能指标比较 见表4。与同组治疗前比较，治疗后观察组患者GGT、TBIL 水平降低（P＜0.05），对照组患者AST 水平降低（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组患者ALT、AST、GGT、TBIL水平降低，ALB水平升高（均P＜0.05）。

表4 两组患者治疗前后肝功能指标比较［M（P25，P75）］

2.4 两组患者治疗前后中医症状评分比较 与同组治疗前比较，两组患者治疗后右上腹痛、腹胀及恶心呕吐症状评分均降低（均P＜0.05），且观察组治疗后中医症状评分显著低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后中医症状评分比较（分，）

表5 两组患者治疗前后中医症状评分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别n观察组46对照组46时间点治疗前治疗后治疗前治疗后右上腹痛2.02±0.49 1.28±0.45①②1.97±0.61 1.52±0.65①腹胀1.82±0.76 1.30±0.51①②1.89±0.82 1.54±0.62①恶心呕吐1.71±0.77 1.13±0.34①②1.73±0.80 1.32±0.51①

3 讨 论

原发性肝癌是一种发生于肝细胞或肝脏胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是亚洲和非洲较为常见的癌症，也是中国常见的癌症之一，肝癌患病人数在我国约占癌症总和的45%［17］。2021 年统计表明全球的肝癌总体标准化死亡率为8.7/10 万［18］。本病中年男性多发，男性肝癌发病率显著高于女性，男性和女性的发病率分别为14.1/10 万和5.2/10 万［19］。目前关于肝癌的病因和发病机制尚未完全明确，认为发病可能与病毒性肝炎、水源、食物、寄生虫、放射性或毒害性物质及遗传因素有关［20］。肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，此时临床容易漏诊或误诊，临床症状发生时病情大多已进入中晚期［21］，此时已无手术切除指征。肝癌是一种复发率极高的恶性肿瘤，采取手术切除等根治性治疗手段后其5 年内的复发率仍高达77%［22］，故临床可考虑采用中西医结合治疗、中医药治疗的方法延缓肿瘤的复发以及转移。原发性肝癌在西医中的主要治疗手段为外科根治切除术［23］，但该病同时具有较强的血管侵袭特点，患者合并微血管侵犯更易造成肝内复发［24］，单纯手术治疗无法取得理想疗效。目前本病常用TACE 联合其他药物辅助治疗，研究显示中医药可改善肝癌患者的多项血清免疫因子指标、免疫功能和生活质量等［25］，在巩固手术治疗效果的同时可以降低肿瘤复发转移风险。

肝癌可归属于中医“癥瘕”“癌病”“肝积”等范畴，患者正气内虚、外感邪毒等导致脏腑功能失调，后期大多数患者以肝郁脾虚为主［26］，脾失健运、正气亏虚、肝气郁滞，导致中焦气机升降不利，气机郁滞、痰瘀酿毒久羁而成有形之肿块。病机为本虚标实、虚实夹杂，与“毒”“瘀”“虚”相关，全身多属虚而局部多属实。中晚期患者由于长期卧床、正气亏耗、癌毒耗伤人体气血津液，多出现肝郁、脾胃运化功能失调、气郁血瘀等。治疗当以健脾疏肝、清热利湿、化瘀散结为大法。疏肝调脾化瘀汤方中柴胡与西洋参共同组成君药，其中柴胡疏肝解郁、解表退热，西洋参清热养阴、益气生津，二者合用疏肝健脾；制香附、白芍、当归三者共同组成臣药，其中制香附疏肝理气解郁、调经止痛，白芍养血柔肝、敛阴止痛以助肝用，当归补血调经、活血止痛，三者合用疏肝理气、养血柔肝、止痛，共助柴胡理气止痛；三七化瘀止血、活血定痛，茵陈清热利湿、退黄，两药合用可活血、退黄；白术、茯苓、枳实三味药助西洋参而为臣药，其中白术健脾益气、利水燥湿、宁心安神，茯苓渗湿利水、健脾宁心，枳实消积散痞；白花蛇舌草解毒凉血、清热退黄，为治疗癌病常用药，莪术破血行气、消积止痛，鳖甲滋阴潜阳、退热除蒸、软坚散结；生姜、制半夏性辛温，入脾胃而和胃止呕、降逆调中，牛膝引药下行，甘草调和诸药，共为使药。全方共奏疏肝调脾、利湿化瘀之功效。

本研究显示，治疗后观察组患者ALT、AST、GGT、TBIL、ALB、PT、AFP、CA125、CA153 及CA199 等水平较对照组明显降低（P＜0.05），ALB 水平较对照组升高（P＜0.05）。患者右上腹疼痛、腹胀及恶心呕吐等症状与对照组比较明显改善，说明TACE 联合疏肝调脾化瘀汤治疗可以有效地改善肝郁脾虚型原发性肝癌患者肝功能，降低肿瘤标志物水平，值得进一步扩大样本量深入研究。