达格列净对T2DM合并HFrEF病人左心室重构和肾功能的影响

吕 果,张 皓,李红军,郑 鑫,耿李科,安焕平,王 芳,吕 晶

糖尿病是心力衰竭等多种心血管疾病的主要危险因素[1]。研究表明,糖尿病可增加新发心力衰竭的风险,糖化血红蛋白每升高1%,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)病人的心力衰竭发生风险增加8%[2-3]。与血糖正常的病人相比,血糖异常的心力衰竭病人全因死亡率及不良心血管事件预后风险更高[4]。如何改善糖尿病合并心力衰竭病人的预后,降低病人不良心血管事件的发生风险是目前亟须解决的问题。达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂,通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收发挥降糖作用,具有保护胰腺β细胞免受葡萄糖毒性、减轻胰岛素抵抗等功能[5-6]。研究发现,除降糖外,SGLT-2抑制剂还具有额外的心肾保护作用,能有效改善病人肾脏预后,降低心力衰竭病人的住院风险,改善糖尿病合并心力衰竭病人的预后[7-9]。本研究探讨达格列净对T2DM合并射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)病人左心室重构及肾功能的影响,为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2019年12月于汉中市中心医院诊治的160例T2DM合并HFrEF病人,采用随机数字表法分为达格列净组及对照组,每组80例。随访期间,达格列净组有2例失联,对照组有3例失联,按脱落处理,因此,达格列净组最终纳入78例,对照组最终纳入77例。本研究通过医院伦理委员会审核批准,所有病人均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:年龄50～75岁;符合HFrEF诊断标准[10];符合2型糖尿病诊断标准[11];纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级;射血分数≤40%;氨基末端脑钠肽前体(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平≥600 pg/mL,若病人12个月内曾因心力衰竭住院,则NT-proBNP≥300 pg/mL;临床资料完整。排除标准:症状性低血压(收缩压<100 mmHg)或接受抗心力衰竭治疗时出现低血压(收缩压<90 mmHg);严重肾功能损伤,估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2);合并酮症酸中毒等糖尿病急性并发症;合并泌尿系系统及生殖道感染;合并恶性肿瘤及自身免疫性疾病;对研究所用药物过敏或有不良反应;严重神经/精神系统疾病,不能配合治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

低盐、低脂、糖尿病饮食,嘱病人休息,避免劳累,吸氧,血糖监测(每日4次)。给予琥珀酸美托洛尔缓释片(Astra Zeneca AB生产,批号:J20150044)23.75 mg以控制心室率,每日1次,口服,并根据病人心室率调整剂量;呋塞米片(上海朝晖药业有限公司生产,批号:H31021074)20 mg,每日2次,口服;螺内酯片(南京瑞年百思特制药有限公司生产,批号:H20163054)25 mg,每日2次,口服,以利尿、减轻心脏后负荷、拮抗醛固酮、强心治疗,并根据病人水钠潴留程度及尿量适当增减用量;硝酸异山梨酯缓释片(鲁南贝特制药有限公司生产,批号:H19991039)40 mg,每日1次,口服,以扩张冠状动脉、减轻心脏前负荷;卡托普利片(中美上海施贵宝制药有限公司生产,批号:H31022986)12.5 mg,每日1次,口服,或厄贝沙坦片(Sanofi Winthrop Industri生产,批号:J20130049)0.15 g,每日1次,口服,以逆转心室重塑。给予胰岛素皮下注射以降糖治疗,使病人空腹血糖控制在4.4～6.1 mmol/L,餐后2 h血糖控制在4.4～7.8 mmol/L,并根据病人血糖水平调整胰岛素用量。规律治疗12个月。

1.3.2 达格列净组

在对照组治疗基础上给予达格列净(Astra Zeneca Pharmaceuticals LP生产,批号:J20170040)10 mg,每日1次,口服。规律治疗12个月。

1.4 观察指标

1.4.1 实验室指标

所有病人均于入院次日清晨及治疗结束后次日清晨采集空腹静脉血4 mL,置于抗凝管中,3 000 r/min离心5 min,将血浆保存于-80 ℃冰箱备用,使用酶联免疫法(美国,TRIAGE ELx800型)测定血清NT-proBNP水平;采用全自动生化分析仪(日本,Hitachi7100全自动生化仪)检测病人的肾功能(血肌酐、尿素氮及血清胱抑素),操作过程严格按照仪器说明书进行。并计算病人eGFR,其中,男性eGFR=(140-年龄)×体重(kg)×1.23/血肌酐(μmol/L);女性eGFR=(140-年龄)×体重(kg)×1.03/血肌酐(μmol/L)。

1.4.2 超声检查

所有病人均于入院及治疗结束后次日行床旁心脏彩超及左心功能测定,嘱病人取左侧卧位,检测并记录左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)及收缩末期容量指数(end-systolic volume index,ESVI)。超声仪器为荷兰飞利浦HD11心脏彩超机(探头频率2.5～3.5 MHz)。超声结果由2名工作年限5年以上的主治医师共同报告,当检查结果出现争议时,请示上级医师后再进行报告。

1.5 随访

在治疗开始后对病人进行为期1年的随访,前3个月嘱病人每个月于门诊复诊,之后每2个月通过门诊、电话及微信对病人进行随访,统计随访期间病人的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)及不良反应发生情况。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组病人一般资料比较

两组病人一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

2.2 两组病人心脏相关指标比较

治疗后,两组NT-proBNP、LVEDD、LVESD及ESVI均较治疗前下降,LVEF较治疗前升高,且达格列净组LVEDD、LVESD及ESVI低于对照组,LVEF高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组病人心脏相关指标比较(±s)

2.3 两组病人肾功能指标比较

治疗后,两组血肌酐、尿素氮及血清胱抑素水平较治疗前下降,eGFR较治疗前升高,且达格列净组血肌酐、尿素氮及血清胱抑素低于对照组,eGFR高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人肾功能指标比较(±s)

2.4 两组病人MACE发生率比较

随访期间,达格列净组MACE发生率为5.13%(4/78),对照组为15.58%(12/77),达格列净组的MACE发生风险明显低于对照组(Log rankχ2=4.601,P=0.032)。

2.5 两组不良反应比较

在治疗期间,达格列净组有2例(2.56%)病人出现泌尿系统感染,对照组有1例(1.30%)病人出现低血糖反应,两组病人不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.327,P=0.567)。

3 讨 论

T2DM是心力衰竭的主要危险因素,即使对于无结构性心脏病或心力衰竭症状的病人,T2DM也是其心力衰竭发病的主要危险因素,糖尿病相关心肌病表现为左心室舒张功能不全,与心血管疾病一样,左心室舒张功能不全也是心力衰竭发生的原因之一[12]。DECLARE研究结果显示,达格列净可使合并心血管疾病的T2DM病人心血管病死率下降17%,心力衰竭住院率降低27%[8]。此外,达格列净还可降低T2DM病人心力衰竭的发生风险,并可降低新增或恶化肾病风险的概率达24%,延缓T2DM病人出现肾衰竭的进程[13-14]。

本研究结果显示,达格列净能有效减小T2DM合并HFrEF病人左室大小,逆转病人心室重塑,并能改善病人心功能,增加左室收缩力。动物实验显示,SGLT2抑制剂能抑制大鼠心肌细胞的Na+-K+交换,从而使心肌细胞内的Na+、Ca2+浓度下降,以降低心血管疾病的发生风险[15]。达格列净的渗透性利尿作用可在一定程度上降低心脏负荷,改善病人心内膜下血流,从而改善病人心功能,逆转心室重塑[16]。此外,达格列净还能减少心肌细胞凋亡及纤维化,下调炎性因子,恢复心肌细胞代谢稳态,增加心肌细胞氧供,发挥改善心功能、逆转心室重塑的作用[17-19]。

此外,本研究还对病人随访1年的MACE发生情况进行分析,结果显示,除能改善病人心功能、逆转病人心室重塑外,达格列净还能有效降低病人MACE发生率。但本研究纳入的人群仅为HFrEF病人,对于不同类型心力衰竭,其疗效是否存在差异并未探及。国外大型研究针对达格列净对于不同类型心力衰竭的疗效进行对比,结果显示,与射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)病人相比,达格列净降低HErEF病人心力衰竭住院率更为显著,且达格列净仅能降低HFrEF病人的心血管病因死亡率,而对HEpEF病人则无效[8]。

本研究分析了达格列净对T2DM合并HErEF病人肾功能进展的影响,结果显示,达格列净能有效降低病人的血肌酐及尿素氮等指标,使eGFR明显升高,具有改善病人肾功能的作用。T2DM病人体内的SGLT2活性较强,肾近曲小管对Na+及葡萄糖的重吸收增加,使得进入远端肾小管的Na+及葡萄糖减少,肾小球压力及灌注升高,处于高滤状态,诱发肾小球硬化,而达格列净为SGLT2抑制剂,能改善减少葡萄糖的重吸收,使葡萄糖从尿液排出,从而发挥降糖及减轻肾脏压力、改善肾功能的作用[20]。两组病人不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05),提示达格列净除具有良好疗效外,还具有一定安全性。

综上所述,达格列净可有效改善T2DM合并HErEF病人的心功能,延缓心室重塑,降低病人MACE的发生率,还可保护病人肾功能,安全性较好。但本研究仅对T2DM合并HErEF病人进行分析,对于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)及其他类型心力衰竭病人并未探及;本研究仅进行为期1年的随访,并未对病人进行长期研究。故应进行多中心、大样本的长期研究对达格列净的临床疗效进行进一步分析。