急性缺血性脑卒中血管内治疗后恶性脑水肿的影响因素

沈艳平 李志超 赵彦新

山东第一医科大学附属中心医院神经内科，山东 济南 250013

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是各种原因引起的脑部血流供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧、坏死，从而引起局灶性神经功能障碍，是脑卒中最常见的类型，约占全球脑卒中的71%[1-2］。临床上将直径 ＜ 0.5 mm的小血管闭塞引起的脑梗死，称为腔隙性脑梗死；由1～4 mm的血管堵塞引起的脑梗死，称为大血管闭塞性脑梗死（large vessel occlusion，LVO）。LVO-AIS 通常累及颅内颈动脉终末，大脑中动脉近端，大脑中动脉二、三级分支，大脑前动脉，基底动脉和大脑后动脉[3］。LVOAIS 会明显增加AIS 的不良预后及90 d 死亡率，其中大约80%的LVO-AIS 发生在前循环[4］。AIS 发生后3～5 d脑水肿达到高峰，大面积脑梗死后脑水肿会导致颅内压增高，肿胀的脑组织压迫周围正常组织，加重脑组织损伤，严重的会形成脑疝导致死亡。血管内治疗（endovascular treatment，EVT）可以快速再通闭塞血管，实现缺血组织再灌注，挽救缺血半暗带，对于大血管闭塞、大面积脑梗死患者，EVT比单纯药物治疗能获得更好的临床预后[5-6］。即使接受EVT，也有约40%的患者术后发生恶性脑水肿且死亡率高达80%，是AIS 患者术后死亡的主要原因[7-8］。本文对EVT 后恶性脑水肿发生的影响因素进行综述。

1 脑水肿形成机制

脑水肿主要分为细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿，其中血管源性脑水肿在多种脑损伤所致的脑水肿中占重要地位[9-10］。细胞毒性脑水肿是脑水肿发生的第1个过程，血脑屏障内皮细胞在缺血、缺氧的状态下，细胞内乳酸聚积，Na+-K+ATP酶失活，Na+/K+/CL-转运通道离子活性增强，在渗透压的作用下渗透活性分子（主要是Na+、Cl-和水）从细胞外移动到细胞内间隙，K+大量外流，导致细胞肿胀[11-12］；血管源性水肿是当血脑屏障破坏时，炎症反应、钙离子泵水平下降、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）上调等各种原因，使内皮细胞之间紧密连接物质降解、内皮细胞收缩，将毛细血管转化为“有窗”的毛细血管，从而使白蛋白、免疫球蛋白、葡聚糖等大分子渗入毛细血管外间隙导致脑水肿[13-14］。血管源性水肿进一步发展以及再灌注后VEGF的上调、基底膜降解、活性氧介导的损伤等机制，将会进一步导致脑组织出血转化[15］。

2 脑水肿影像学标志物的进展

中线移位是通过脑CT 或磁共振成像来测量透明隔的水平位移程度，是临床实践中广泛使用的脑水肿测量方法，中线移位与颅内压升高、预后不良以及恶性脑梗死引起的早期死亡率密切相关，大多数研究将中线移位 ≥ 5 mm 称为恶性脑水肿[16-18］。缺血大脑半球相对于对侧大脑半球的体积比称为相对半球体积（relative hemispheric volume，rHV），与中线移位相比，rHV对脑水肿轻度的变化更敏感，且有研究证明，rHV 在预测患者预后方面优于中线移位[18-19］。

净水摄取率（net water uptake，NWU）是一种新兴的评估缺血性脑水肿的标志物，被越来越多地用于AIS 研究。当每100 g 脑组织的血流低于10～15 mL/h 的临界脑血流阈值时，脑组织会出现缺血损伤，水和阳离子被摄入到缺血组织中，使缺血组织在CT 上的密度降低[20］。NWU 是通过脑组织在CT上密度值的改变来判断AIS 后脑水肿的量化指标，Broocks 等[21］通过AIS 6 h 内缺血组织在CT 上密度的改变来量化缺血组织的NWU，发现恶性脑梗死组的NWU较非恶性脑梗死组升高。NWU是LVO-AIS发生恶性脑水肿的重要标志物，当NWU ＞ 12.7%时，LVO-AIS 发 生 恶 性 脑 梗 死 的 可 能 性 更 大[22］。Minnerup等[23］发现，NWU 可准确地识别发病在4.5 h以内的AIS患者，并可指导对AIS发作时间不明确的患者进行溶栓治疗。研究发现，AIS 患者接受EVT后，NWU数值的降低和良好的静脉循环都与良好的功能结局相关[24］。但有研究显示，EVT后NWU的测量可能受到出血转化和造影剂残留的影响，术后24 h 脑CT 上的NWU 与脑水肿的严重程度无关，也与功能预后无关，相比之下，中线移位或rHV 增加是EVT后患者脑水肿更好的标志[25］。

3 恶性脑水肿的影响因素

AIS患者EVT后恶性脑水肿的影响因素复杂多样，探讨EVT后恶性脑水肿发生的危险因素有助于早期临床干预，改善患者临床结局。本文主要从以下5个方面进行综述。

3.1 时间窗

尽快再通闭塞血管有助于挽救缺血半暗带、减轻脑水肿及获得良好功能预后。时间窗内（＜ 6 h）或在缺血半暗带指导下的超时间窗（6～24 h）进行EVT，再通闭塞血管挽救缺血半暗带，是目前大血管闭 塞 性AIS 的 重 要 治 疗 手 段[26］。MR CLEAN、SWIFT PRIME 和EXTEND-IA 试验证明，在症状出现6 h 内，机 械 取 栓 对 前 循 环AIS 有 益[27-29］。THRACE 试验的结果显示，症状出现后5 h 内取栓对脑卒中患者的临床结局有益，对于前循环大动脉闭塞导致的中、重度卒中患者，机械取栓联合标准静脉溶栓的方法在90 天时良好功能预后显著高于单纯静脉溶栓[30］。2018 年，DAWN 和DEFUSE 3 2项临床试验完全颠覆了AIS 的时间窗概念，当症状出现 ＞ 6 h 时，通过颅脑磁共振或自动灌注软件（rapid processing of perfusion and diffusion，RAPID）测量早期梗死体积和低灌注体积，在灌注成像表现良好的大血管闭塞性AIS 患者中，卒中发作后6～24 h EVT 比单纯内科治疗有更好的功能预后，EVT迎来了组织窗时代[31-32］。虽然早期实现血管再通可恢复缺血区血流供应，但血管再通后可能会产生再灌注损伤，特别是再灌注性脑水肿，可能会使EVT后获益减少[33］。然而，缺血再灌注和脑水肿之间的关系尚存争议。对啮齿动物的研究表明，再灌注可以促进水肿的发展[34-35］；但另有研究表明，成功的再灌注可能会减轻水肿[36-37］；但是，持续的血管闭塞发生恶性水肿的风险更高[38］。

3.2 中性粒细胞计数预测脑水肿

中性粒细胞计数升高与AIS 脑水肿、不良预后相关。中性粒细胞在脑组织损伤中起到促进炎症反应的作用，且梗死区的中性粒细胞会明显堵塞微血管网，减少微血管的脑血流量，加重组织损伤[39］。中性粒细胞的产物包括活性氧化物、蛋白酶（基质蛋白酶3、弹性蛋白酶）、脂质运载蛋白-2 和中性粒细胞胞外陷阱，可直接降解血脑屏障中内皮细胞之间的连接蛋白，同时，中性粒细胞产生的白介素1b、白介素6 和白介素8 等细胞因子会促进炎症反应，对血脑屏障起到破坏性作用[40-42］。研究证明，中性粒细胞的髓过氧化物酶和中性粒细胞外陷阱可以直接导致神经元死亡，并最终导致脑梗塞面积扩大[43］。研究表明，中性粒细胞计数的升高是代表急性基底动脉闭塞患者EVT 后恶性小脑水肿和临床不良预后的一个强烈因素[44］。中性粒细胞是卒中后梗死区聚集最快的炎症细胞，但与大脑相比，小脑内皮细胞中膜整合蛋白、紧密连接蛋白等主要紧密连接成分表达水平较低，而血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）表达增强，这使炎症细胞和血管之间的相互作用更强，导致小脑对中性粒细胞更敏感[45］。除了中性粒细胞计数，白细胞计数、中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）也会在AIS 脑水肿患者中升高，且在患者入院后3 d 达到峰值[46］。AIS 患者再灌注治疗后，全身炎症增加与脑水肿严重程度有关，NLR是一种临床中容易获得的生物标志物，其在脑水肿中与中性粒细胞有一样的预测性能[47］。

3.3 侧支循环

闭塞血管再通失败或侧支循环差，都会导致脑水肿和不良临床预后。脑水肿的形成不仅是细胞毒性脑水肿和血管源性水肿单方面作用，广泛的脑水肿形成本身也阻碍了大脑的微灌注。在LVO 发生后，随着组织对水的摄取增多，脑水肿进一步加重，低灌注区的间质压力升高，使侧支小动脉和下游穿支小动脉的阻力增加，可能导致早期侧支循环衰竭[48］。尽管大血管再通成功，但间质压力升高、小血管阻力增加、微灌注减少等相互作用，都可能随着时间的推移进一步加剧缺血性脑水肿的进展，并导致不良的结果。侧支循环不良可加速脑梗死进展，加重组织缺血缺氧、血管内皮损伤和血脑屏障破坏，导致脑水肿的发生[49］。尽管AIS 患者术前ASPECTS ≤ 5，但良好的侧支状态可以减轻脑水肿，改善预后[50］。

3.4 血糖水平与糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）

血糖水平升高与AIS不良的临床结果有关。一项荟萃分析发现，较高的入院血糖水平与不良的功能结局相关，具体机制尚不确定，有可能与血脑屏障通透性改变或缺血组织中乳酸生成增加有关[51］。研究表明，高血糖加速了缺血半暗带向梗死的转变，并导致更大的梗死[52］。抑制血管扩张是高血糖降低脑血流量的重要机制。血管舒张主要由内皮源性NO 介导，内皮源性NO 又由一氧化氮合酶合成，而高血糖水平可以通过激活蛋白激酶C降低一氧化氮合成酶3基因的表达，进而减少内皮源性NO的合成，使血管舒张功能下降[53］。高血糖通过蛋白激酶C 介导的途径增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，增加氧化应激，破坏细胞蛋白质、脂质和DNA等多种细胞成分，导致神经元死亡，从而导致血脑屏障功能受损，以及水肿形成和梗死面积增加[53］。入院时血糖水平升高（＞ 140 mg/dL）与早期脑水肿增加和侧支循环状态介导的不良临床结局相关[54-56］，血糖水平每增加10 mg/dL，EVT 后患者90 d 的总体良好预后率会降低5%，尤其在有良好侧支循环的患者中降低更显著[57］。有良好侧支循环且血糖水平升高的AIS患者可能受益于血糖水平的降低，而对于没有良好侧支循环的AIS患者，相对于降低血糖水平可能更受益于格列本脲等抗水肿药物的使用。既往有研究显示，选择性抑制恶性脑水肿大鼠的磺酰脲受体1-瞬时受体电位离子通道蛋白 4 （sulfonylurea receptor 1-transient receptor potential melastatin 4，Sur1-Trpm4）可明显减轻脑水肿及降低死亡率[58］。格列本脲是Sur1-Trpm4 的抑制剂，在Sheth 等[59-60］的GAMES-RP 研究中，虽然没有发现连续静脉使用格列本脲能降低前循环大面积AIS 患者在90 d 时行去骨瓣减压术的比例，但连续静脉使用格列本脲可能会降低患者的死亡率、减轻脑水肿以及降低患者血浆中基质金属蛋白酶9的浓度，对于静脉注射格列本脲减轻脑水肿的安全性和有效性需要更多的临床试验支持。

HbA1c 反映前8 ～ 12 周的平均血糖水平，是糖耐量受损和慢性高血糖的标志，有研究发现，EVT后AIS 患者HbA1c 水平升高与预后较差相关，HbA1c 每升高10 mmol/L，颅内出血的几率增加33%，死亡率增加26%，功能独立的几率降低24%[61］。高HbA1c 水平，特别是HbA1c ＞ 7.0%，是接受EVT 的LVO-AIS 患者（特别是再通患者）90 d预后不良的独立预测因子，并可能增加死亡和早期神经功能恶化的风险[62］。我国的一项多中心研究同样发现，高HbA1c水平（HbA1c ＞ 6.5%）是后循环LVO-AIS 患者EVT 后90 d 不良预后和死亡率的独立预测因素，尤其是在年龄 ≥ 65岁的人群中[63］。这可能与长期高血糖状态导致血管壁变脆弱、血脑屏障被削弱，以及慢性胰岛素抵抗状态使NO 合酶表达和内皮依赖性动脉扩张储备能力降低有关[64-65］。慢性高血糖对AIS 患者EVT 后的结果有影响，HbA1c 有可能预测LVO-AIS 患者EVT 后不良结局和死亡率。

3.5 B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平

除了心脏功能外，BNP 本身可能在脑水肿中发挥关键作用。BNP通过促进炎症细胞的聚集、增加基质金属蛋白酶9 的活性导致血脑屏障受损，增加微血管内皮细胞的通透性，将白蛋白从血管内间隙转移到间质间隙，进一步加重脑水肿[66-67］。有研究显示，BNP通过激活鸟苷酸环化酶-A受体发挥作用，导致细胞内第二信使环鸟苷一磷酸增加，而鸟苷酸环化酶-A可以诱导核因子-κB激活并加剧心肌缺血/再灌注损伤[68］。在短暂性脑缺血发作后最初几个小时内测定的血清NT-proBNP 水平高于800 pg/mL 与缺血性或出血性脑卒中风险增加有关[69］。同时有研究证明，NT-proBNP 血清水平升高是AIS 患者恶性脑水肿的独立危险因素[70］，也与AIS 再灌注治疗后恶性水肿和死亡率相关[71］。BNP 可能为脑水肿的治疗靶点，但导致AIS 患者EVT 后脑水肿的具体机制尚不明确，需要更多的研究支持。

4 总结与展望

综上所述，AIS 严重威胁着人类的身心健康及生活水平，虽然EVT 能使大血管闭塞性AIS 患者获益，但血管再通后仍有部分患者会发生恶性脑水肿导致不良预后，减少恶性脑水肿的发生有助于改善患者的临床预后。时间窗、侧支循环是临床无法干预的，但有望通过降低中性粒细胞计数、血糖水平、HbA1c、BNP水平来减少恶性脑水肿的发生。有些影响因素导致脑水肿的机制尚不清楚，可能与缺血组织的再灌注损伤、炎症反应、血脑屏障破坏等有关，需要更多的研究来探讨。对于血糖水平 ＞ 140 mg/dL且有良好侧支循环的AIS 患者，可通过降低血糖水平来减少EVT后恶性脑水肿的发生，而侧支循环差的患者似乎更能通过使用格列本脲等抗水肿药物来减少脑水肿的发生，需更多的研究来证实格列本脲在减少脑水肿方面的安全性和有效性。通过降低中性粒细胞计数、HbA1c、BNP水平来治疗脑水肿需更多的临床研究支持。EVT 后恶性脑水肿的发生是多个影响因素共同参与的，应从多方面综合预防及治疗，需要寻找更安全、有效的抗脑水肿辅助治疗靶点，有助于早期临床干预，改善患者的临床结局。

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