幽门螺杆菌感染治疗的新进展

王蕊蕊 卢 燕

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2. 山东省第一医科大学附属聊城医院（聊城市人民医院）消化内科，山东 聊城 252000

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）是一种可导致胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病的革兰阴性细菌[1］。随着人们生活水平提高、健康意识提升，HP感染检出率逐年升高，因查体发现HP感染而就诊的患者增多。目前我国倡导的根除方案为含有铋剂的四联方案[2］，即1种PPI + 2种抗生素+ 1 种铋剂，疗程10 ～ 14 d，方案涉及克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四环素、呋喃唑酮6种抗菌药物，后3种抗生素耐药率低且无明显增长趋势，前3种药物耐药率高并逐年上升，且更易发生多重耐药。HP抗生素耐药性存在地区差异，针对抗生素耐药问题，通过HP的抗菌药敏试验可制定个性化HP治疗方案，但因为HP对环境要求高、生长周期长，导致药敏试验耗时长、技术复杂，并且需用内窥镜获取胃活检标本，对人体有所伤害，故不建议进行一线治疗之前进行药敏试验[3］。应用耐药基因检测技术对已知耐药基因位点的检测，可指导HP感染的精准治疗。现有耐药相关基因检测技术包括：聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）技术、荧光原位杂交技术、体内荧光杂交技术、基因芯片及质谱技术、二代测序，但检测技术的特异性及敏感性有待提高，并且仍有一些挑战需要克服，如检测速度、标准化、成本和污染风险等[4］，HP的分子精准治疗之路任重道远。开发HP治疗新药至关重要，因此，本研究总结HP感染治疗的最新进展。

1 钾离子竞争性酸阻滞剂（potassiumcompetitive acid blocker，P-CAB）

P-CAB 是一种可逆性质子泵抑制剂，药物原型发挥作用、起效迅速、半衰期长，抑酸作用显著。质子泵抑制剂（proton pump inhibiters，PPI）为前药，需要在胃酸的作用下重排为活性形式，不可逆地抑制质子泵，从而抑制胃酸分泌。PPI 的代谢涉及细胞色素P450（cytochrome P450，CYP） 2C19，并且PPI的作用受CYP2C19 药物遗传学多态性的影响。第一代P-CAB（revaprazan，YH1885）在韩国和印度上市后，发现疗效并不优于奥美拉唑和埃索美拉唑，后来的P-CAB linaprazan（AZD0865）、soraprazan、CS526、YH4808 也因未显示出优越性，并且引起转氨酶升高而被停止研发。沃诺拉赞（vonoprazan）是2015 年日本推出的新型P-CAB，与传统PPI 和其他P-CAB 比较，抗分泌活性不依赖CYP2C19 基因型，具有更迅速、强大、持久和无个体差异的酸抑制作用。沃诺拉赞于2019年12月18日在我国正式批准上市，国家药典委命名为富马酸伏诺拉生。

在根除HP方面，以沃诺拉赞为基础的7天三联疗法（沃诺拉赞+阿莫西林+克拉霉素），取得了显著的根除成功率。据报道，该方案作为一线治疗在其首次随机对照试验和实际临床实践中提供了89% ～93%的根除率。三药（沃诺拉赞、阿莫西林和克拉霉素/甲硝唑）泡罩包装药物于2016年在日本上市，并显示出良好的患者依从性[5］。在日本一项随机、双盲、多中心、平行组比较研究中，比较了沃诺拉赞与PPI对胃十二指肠溃疡患者的HP根除率，VAC组（沃诺拉赞20 mg +阿莫西林750 mg +克拉霉素200 mg或400 mg，每日2次，共7 d）和兰索拉唑组（兰索拉唑30 mg +阿莫西林750 mg +克拉霉素200 mg 或400 mg，每天2次，持续7 d）在完整分析集中分别为92.6%[95% 置 信 区 间（confidence interval，CI）：89.2% ～ 95.2%］和75.9% （95%CI：70.9% ～80.5%），两组之间差异为16.7%（95%CI： 11.2% ～22.1%）[6］。此项研究结果表明，沃诺拉赞在根除HP的治疗效果方面优于兰索拉唑。在美国和欧洲的一项随机、对照、3期试验中，未接受过治疗的HP感染成人按1∶1∶1随机分配接受开放标签的沃诺拉赞双重治疗（20 mg沃诺拉赞，每日2次；1 g阿莫西林，每日3次），或每天2次双盲三联疗法（沃诺拉赞20 mg或兰索拉唑30 mg；阿莫西林1 克；克拉霉素500 mg），持续14 d，结果显示，在克拉霉素耐药菌株和整个研究人群中，2种基于沃诺拉赞的方案均优于基于PPI的三联疗法，并且沃诺拉赞和兰索拉唑方案的治疗出现不良事件的总体频率相似（P＞ 0.05）[7］。该研究证实，沃诺拉赞的根除率高于PPI，并且，使用沃诺拉赞根除HP的安全性与基于PPI的三联疗法相当。

Rokkas 等[8］于2021 年发表的一项网络荟萃分析纳入68 项随机临床试验，涉及22 975 名患者，并比较了铋剂四联疗法、伴随四联疗法、序贯疗法、反向混合疗法、含左氧氟沙星疗法、大剂量PPIs-阿莫西林双联疗法、基于PPIs的标准三联疗法和基于沃诺拉赞的三联疗法共8 种HP 一线经验性治疗方案的根除率。该研究确定以沃诺拉赞为基础的三联疗法具有最佳的根除效果，其次是伴随的四联疗法和反向混合疗法。Sugimoto 等[9］认为，沃诺拉赞很可能成为未来根除HP 的首选药物，是PPIs 的候选替代品。Suzuki 等[10］提出，由沃诺拉赞和阿莫西林组成的双重疗法将会成为未来最简单、最理想的治疗方案，其可以提供足够的根除率，并提高安全性和耐受性，并且通过调整阿莫西林的剂量可提高HP 根除率。研究发现，7 d 的沃诺拉赞和阿莫西林双重治疗，包括20 mg沃诺拉赞和750 mg阿莫西林，每天2次，持续7 d，HP的根除率为85% ～ 93%，与克拉霉素耐药率高的地区7 d沃诺拉赞三联疗法的结果相似[11-12］。然而，目前关于这种双重治疗的报道有限，有必要在更多地区进行进一步研究。

沃诺拉赞作为新兴药物，上市时间较短，在临床上还未得到广泛推广与应用，需要对不同人群和地区进行多项研究，以开发可在我国乃至全球范围内应用的最佳P-CAB治疗方案。

2 益生菌

益生菌种类繁多，目前学者研究较多的有双歧杆菌四联活菌片、酪酸梭酸活菌、复方嗜酸乳杆菌、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊、布拉氏酵母菌等，在一项纳入120例老年HP感染患者的临床资料中，采用回顾性分析方法进行研究，加用双歧杆菌四联活菌片联合含铋剂四联方案治疗的观察组HP根除率高于对照组，而不良反应（恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、纳差等）低于对照组[13］。Lü 等[14］纳入了13 项随机对照试验、共涉及2 306例患者的荟萃分析中，发现抗HP治疗期间补充益生菌可能有效提高HP根除率，最大限度地减少治疗相关不良事件的发生率，缓解大多数疾病相关临床症状。Shi等[15］指出，无论益生菌补充持续时间长短，还是在HP根除治疗之前、期间或之后补充益生菌都能提高根除率。益生菌提高根除率具体机制较为复杂，近年来不断开展的基础实验已从多个角度进行了探索，并发现其疗效具有菌株特异性。具体机制包括：维持胃肠道菌群稳态；减少HP在胃黏膜的粘附、定植；产生抑制HP的物质；减轻炎症反应；稳定黏膜屏障[16］。益生菌对根除HP的作用，还需多中心、大样本的前瞻性研究进一步证实，并且选用何种益生菌、选择单一菌株或混合菌株，以及明确添加益生菌的时间节点、剂量、疗程、益生菌应用的安全性问题尚需详细研究。

3 维生素D

据报道，HP 感染会导致微量营养素吸收不良或缺乏。一项纳入了48 项研究的荟萃分析和系统评价发现，HP感染可降低血清多种维生素水平，根除HP 可挽救其不良反应，补充抗氧化维生素可提高HP根除率[17］。维生素尤其是维生素D的血清水平，与HP 感染和根除失败的风险呈负相关。Nabavi-Rad 等[18］研究表明，补充维生素D 有可能会提高HP的根除效率以及降低药物相关不良反应的风险。Yang等[19］研究表明，HP阳性患者的平均维生素D 水平低于HP 阴性患者[标准均值差（standard mean difference，SMD）= -0.53， 95%CI：-0.91 ～-0.16］；HP根除成功者的平均维生素D水平高于未成功者（SMD= 1.31， 95%CI： 0.60 ～ 2.02）；维生素D缺乏者的HP根除率较低（OR= 0.09， 95%CI：0.02 ～ 0.41）。Gao 等[20］收集2013 年1 月至2017 年9 月儿童保健中心6 896 名婴幼儿检查数据的大型横断面研究中，HP 血清阳性率为30.6%，抗HP 抗体血清阳性组和血清阴性组维生素D 缺乏的患病率分别为20.7% 和12.1%，差异有统计学意义（P＜0.001）。Zhao等[21］研究表明，1，25-D3通过维生素D受体依赖性c-Raf/MEK/ERK 通路保护胃黏膜上皮细胞免受HP 感染的细胞凋亡。未来，维生素D 协同传统杀菌方案根除HP有重要临床应用价值。

4 中药

由于中药制剂顺应性好、副作用少等优点，使其在HP治疗的辅助治疗中显示出独特的优势。多种中药单药或复方均具有抗HP 活性的作用，如黄连、黄芩、大黄、厚朴、草豆蔻、苍术等[22］。动物实验表明，荆花胃康胶丸的HP根除率达40%[23］。尹庆新等[24］研究表明，单独应用荆花胃康胶丸治疗4 周检测HP总的有效率达到80%、HP根除率达60%左右，证明荆花胃康胶丸对HP有抑制作用，但其抗HP作用有限。荆花胃康胶丸+三联疗法（PPI + 2 种抗生素的）在研究中最受关注[25］，也是临床中应用较多的治疗方案，尤其是包含阿莫西林和克拉霉素的方案，其HP根除率与含铋剂四联疗法相当。在一项以中药为主非抗生素疗法根除HP的回顾性分析中[26］，共纳入78 例HP 感染患者，A、B、C 组的治疗方案分别为荆花胃康胶丸+益生菌复合乳酸菌胶囊）、单用荆花胃康胶丸、荆花胃康胶丸+中药复方煎汤剂（以半夏泻心汤为基础，酌加蒲公英、败酱草、百药煎），治疗疗程皆为4 周，A、B、C 组根除率分别为33.3%（16例）、26.3%（5例）、36.3%（4例），差异无统计学意义（P= 0.844）。虽然此研究样本量较少，根治效果远不足以与西药抗衡，但可看出中药具有明显改善症状、不良反应少、患者依从性好、费用低、不易引起肠道菌群失调等优点。荆花胃康胶丸联合益生菌或中药复方煎汤剂方案可做为临床上不宜应用抗生素及抗生素多重耐药者的替代治疗。

郭苗苗等[27］研究证实，益气清胃汤单独治疗HP 感染明确有效。范跃峰等[28］指出安胃汤与泮托拉唑合用较传统三联疗法能更快地胃散、平胃散加味、六君子丸等[29-31］，均能治疗或协同治疗HP感染。中药在抗HP、免疫调节增强胃黏膜屏障、改善微循环等方面显现出其特有的优势[32］，纯中药制剂治疗HP 感染尤其适用于青霉素过敏或传统抗HP 失败的患者。中药制剂的作用机制较为复杂，尚有待于进一步研究。

5 杨梅素

HP主要以螺旋形（S形）存在，当老化或处于不利因素（温度或pH值改变、长时间禁食或使用抗生素）的情况下，可以转变为球形，球形变的HP 可在体内长期潜伏，并保留其毒力因子，不利于根除[33］，其难以根除的原因为：（1）球形HP改变了细胞壁的结构，导致宿主免疫系统对细菌的识别受损从而产生免疫逃逸[34］；（2）球形HP 可存活但不可培养，导致常规检测方法出现假阴性结果[35-36］；（3）球形HP难以被抗生素杀灭，且可以在个体之间有效传播，当环境有利时可再次转化为具有致病性的S 形，导致患者反复感染[37-38］。此外，HP生物膜形成后包裹细菌并相互粘附以对抗外界威胁，使其对抗生素耐药性增加，HP球形变、生物膜形成无疑与抗生素耐受和治疗失败有关。Krzyżek等[39］研究证实，杨梅素可减缓HP从螺旋/棒状形式向球状形式的形态转变以及减少幽门螺杆菌生物膜形成。因此，杨梅素这一天然物质可与根除HP 的抗生素协同作用，提高根除率。杨梅素协同抗生素抗HP应用于临床尚需进一步临床对照研究。

HP 感染与多种胃部疾病的发病密切相关，随着治疗HP抗生素的应用，菌株耐药率升高，迫切需要寻找不良反应小、患者耐受性好的治疗方案。P-CAB、益生菌、维生素D、中药和杨梅素协同用药能发挥一定疗效及独特优势，应该引起临床一线研究者的重视，其真正应用于临床尚需进一步大样本临床对照研究。

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