螺旋断层放射治疗联合重组人血管内皮抑制素治疗不可切除且不能耐受同步放化疗的Ⅲ期非小细胞肺癌

刘力华,闫茂慧,李宏奇,付之光

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1-4]。手术治疗是肺癌的重要手段,早期NSCLC患者首选手术治疗;对于不能手术的Ⅲ期NSCLC患者,首选同步放化疗[5],中位生存时间为19个月,5年生存率仅为15%[6-8]。分子靶向治疗和免疫治疗提高了部分肺癌患者的疗效(包括EGFR敏感型突变、PD1/PD-L1高表达患者),但有效率低于30%[9]。随着现代立体定向放射治疗技术的进步,大分割放疗剂量模式显著改善了肿瘤患者局部控制率和总生存时间[10,11]。早期NSCLC患者应用立体定向放射治疗取得了与手术相似的治疗结果[12-14]。螺旋断层放射治疗(Tomotherapy,TOMO)能够在高剂量照射肿瘤区域的同时很好地保护正常组织。研究发现,以重组人血管内皮抑制素为代表的抗肿瘤血管生成治疗具有改善肿瘤内部乏氧、放疗增敏、提高肿瘤控制率等功效,因此重组人血管内皮抑制素联合TOMO治疗可能产生协同增效的作用[15]。本研究回顾性分析空军特色医学中心采用重组人血管内皮抑制素联合TOMO治疗不能手术且不可耐受同步放化疗的Ⅲ期NSCLC的临床疗效、急慢性毒副反应及生存情况,为Ⅲ期NSCLC患者提供治疗策略。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2014-09至2020-01空军特色医学中心收治的38例NSCLC患者的临床资料。纳入标准:(1)由多学科联合会诊,判定为不可手术且不能耐受同步放化疗;(2)病理分期为Ⅲ期;(3)按计划完成TOMO治疗,同时给予至少4个周期的恩度全身治疗;(4)KPS评分≥60分。排除标准:(1)组织学鉴定为混合小细胞肺癌成分;(2)既往接受抗血管生成药物后进展;(3)合并不可耐受放疗、抗血管生成药物的内科疾病。本研究经空军特色医学中心伦理委员会批准后实施(伦理批件编号:第2022-123-YJ01)。

1.2 治疗

1.2.1 药物治疗 重组人血管内皮抑制素注射液(商品名:恩度,山东先声麦得津生物制药有限公司,国药准字S20050088)于TOMO前一周采用静脉给药模式,剂量7.5 mg/(m2·d),至少4个周期(持续给药14 d,间隔7 d为一个周期)。

1.2.2 螺旋断层放射治疗 (1)CT模拟定位:患者安静状态下仰卧位,体网固定,增强CT模拟定位,扫描范围下颌至膈肌下3 cm,层厚和层间距均为5 mm,扫描速度5 s/层。 (2)靶区勾画:采用Monaco软件进行靶区和危及器官勾画(5.11.01版,瑞典医科达公司)。肺内肿瘤在肺窗下勾画(窗宽1500～1700 HU,窗位-300 HU),纵隔淋巴结在纵隔窗下勾画(窗宽300 HU,窗位60 HU)。大体靶体积(gross target volume,GTV)根据增强CT和PET/CT进行勾画,包括原发肿瘤和短径>1.5 cm的纵隔淋巴结。临床靶体积(clinical target volume,CTV)为在GTV的基础上外扩5 mm。计划靶体积(planning target volume,PTV)为在CTV基础上外扩5 mm。(3)照射方案:采用TOMO治疗系统进行照射(美国加利福尼亚州安科瑞)。治疗前均行CT验证,用于矫正摆位误差,随后实施照射;照射过程中未采用呼吸门控系统,患者处于自然呼吸状态。照射处方剂量:CTV/GTV,60/70 Gy/(15～25次),5次/周。对于正常组织和危及器官限量:主支气管、食管和气管受照射>55 Gy的相对体积≤30%;脊髓最大剂量<45 Gy;全肺受照射20 Gy的相对体积≤30%;心脏受照射>50 Gy的相对体积≤50%。

1.3 评价标准 联合治疗结束后3个月的随访评价作为近期疗效和急性毒副反应结果,治疗结束3个月以上的作为远期疗效和晚期毒副反应结果。复查时进行了PET/CT扫描。首次CT或PET/CT发现病灶进展的日期被记录为进展日期。采用不良事件通用标准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE V4.02)和放射肿瘤协作组标准(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)评价不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析,Kaplan-Meier法绘制总生存期(overall survival,OS) 和无进展生存期(progress free survival,PFS)曲线;COX风险模型进行单因素与多因素分析,Clopper和Pearson方法计算95%置信区间(CI),P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 共有38例不能接受手术且不能耐受同步放化疗的Ⅲ期NSCLC患者列入本研究。38例患者中位年龄67.5岁(50～85岁)。其中男27例(71.0%),女11例(29.0%)。KPS评分低于90分的25例(47.4%),不低于90分的13例(34.2%)。病理分型中,诊断为腺癌18例(47.4%),鳞癌11例(29.0%)。解剖分型中,诊断为中心型9例(23.7%),周围型29例(76.3%)。TNM分期中,ⅢA和ⅢB期分别为25例(65.8%)和13例(34.2%)。有吸烟史22例(57.9%),无吸烟史16例(42.1%)。既往接受过化疗12例(31.6%),未接受过化疗26例(68.4%)。

2.2 临床疗效 截至2022-09,本研究的中位随访时间[M(95% CI)]为42.6(17.2,87.4)个月(图1A,B)。所有患者中位总生存时间和无进展生存时间[M(95%CI)]分别为37.3(11.3,85.2)个月和23.1(4.6,85.2)个月,入组患者在1、2、3年的总生存率分别为92.1%、73.4%和51.4%;无进展生存率分别为68.4%、49.7%和39.8%。1、2、3年的局部无复发生存率均为92.0%;区域无复发生存率分别为97.2%、94.4%和88.8%;而无远处转移生存率可分别达到73.5%、56.6%和46.0%,中位无远处转移生存期为25.0个月。

图1 螺旋断层放射治疗联合重组人血管内皮抑制素治疗Ⅲ期非小细胞肺癌患者总生存率和无进展生存率

2.3 预后分析 性别、年龄、吸烟史和 TNM分期与无进展生存时间和总生存时间均相关,而体重下降仅与总生存期相关。值得注意的是,不同放疗剂量模式仅与局部无复发生存时间相关(P=0.0081),但与其他方面无关(P>0.05),60～70 Gy/15次(DT0)的剂量模式下,患者可以获得更好的预后,无复发生存期较60～70 Gy/25次(DT1)剂量模式下明显延长(图2)。

2.4 治疗后进展 38例中有22例(57.9%)出现肿瘤进展,其中局部复发3例(13.6%),区域复发3例(13.6%),远处转移19例(86.4%)。3例患者同时出现了局部复发和远处转移。19例有远处转移的患者中转移部位依次为:肺部11例(57.9%),多系统转移9例(47.4%),肝脏7例(36.8%),脑部6例(31.6%)和骨转移5例(26.3%)。16例(80.0%)死于肺癌,3例(15.0%)死于其他疾病,1例(5.0%)死因不明。

2.5 不良反应 治疗后的急慢性毒副反应情况见表1,最常见的是肺炎、食管炎和皮疹。所有患者均未出现4和5级急性期和晚期毒副反应。

3 讨 论

同步放化疗是不能手术的Ⅲ期NSCLC患者标准治疗手段[16],但其疗效并不能令人满意。在RTOG 0617临床研究中,尽管放射治疗总剂量提升到了74 Gy,但单次剂量仍然是传统的2 Gy/次,其生物有效剂量只是从传统的72～79.2 Gy提升到了88.8 Gy[17];由于同步放化疗对于患者身体条件要求较高,较多患者无法耐受后续研究,导致该项剂量爬坡试验提前终止[17]。对于不能耐受同步放化疗的患者,其生存时间显著缩短。因此,亟待探索对于该类人群的综合治疗新策略。

放射治疗技术已经能够保证高剂量照射肿瘤靶区,同时更好地保护正常组织,通过改善肿瘤的局部控制率,提升患者总生存时间。有研究显示,放射治疗生物有效剂量100～150 Gy时,肿瘤局部控制率超过91%;而生物有效剂量<100 Gy时,肿瘤局部复发率达到26.4%[18]。在笔者以往的研究中,采用体部伽马刀治疗Ⅰ/Ⅱ期NSCLC,选择CTV/GTV为60/70 Gy/10次的处方剂量模式(BED:119 Gy),5年生存率60.3%,3年肿瘤局部控制率95%[13,14]。本研究中,得益于TOMO螺旋断层放疗系统的先进性,使中位生物有效剂量达到了94.5 Gy(89.6～102.7 Gy),这可能是本研究结果比传统治疗更为有效的重要原因。

表1 TOMO联合重组人血管内皮抑制素治疗Ⅲ期非小细胞肺癌患者不良反应情况 (n;%)

重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是我国自主研发的分子靶向药物,其放疗增敏机制主要包括:(1)通过调节血管内皮生长因子和抑制成纤维细胞从而促进肿瘤血管正常化,改善肿瘤组织乏氧,提升放射治疗敏感性[19,20];(2)通过改变肿瘤微环境,将免疫抑制微环境逐渐转化为积极的免疫应答活跃状态[21]。这些机制研究给临床上应用恩度和放射治疗联合奠定理论基础。马红莲等[22]报道,恩度可联合同步放化疗,用于治疗不可手术的局部晚期NSCLC患者,取得了较好疗效,中位总生存和无进展生存期分别为31.3和13.9个月,3年生存率和无进展生存率分别为45.6%和27.1%,无4～5级毒副反应。本研究中聚焦不能耐受或拒绝同步放化疗患者,放疗手段选用更先进的TOMO螺旋断层放射治疗,取得了更好的疗效。

本研究还存在一些不足,如偏倚风险较大、样本量有待进一步提高、未进行亚组分析等。以上不足之处有待于前瞻性随机对照研究进一步解决。总体而言,恩度联合TOMO用于不可手术且无法耐受同步放化疗的Ⅲ期NSCLC患者的治疗时,具有较好的疗效及长期生存获益,无严重毒副反应,值得在临床上进一步推广。