诺卡菌病28例临床分析

吕天富 陶莉莉 朱滢 陆炳团

【摘要】 目的 分析28例諾卡菌病的临床资料，为该病的诊断和治疗提供借鉴。

方法 收集2015年6月至2022年9月在云南省第一人民医院确诊为诺卡菌病的住院患者，并进行回顾性总结和分析。

结果 28例诺卡菌病中包括14例肺部感染，9例播散性感染，4例皮肤软组织感染及1例中枢神经系统感染，其中26例患有基础疾病，主要为自身免疫性疾病和慢性肺部疾病，10例长期应用糖皮质激素，2例同时应用糖皮质激素及免疫抑制剂。通过临床标本培养确诊13例，宏基因组二代测序技术（mNGS）确诊7例，通过培养和mNGS同时确诊7例，培养和肺组织活检病理确诊1例。治疗上18例以复方磺胺甲噁唑为基础联合治疗，8例单用或联合应用抗菌药物治疗，单用磺胺类药物1例，1例住院期间未用药物治疗。合并脓胸或脓肿者充分引流。28例患者中有20例好转出院，6例患者因病情恶化和家庭经济等综合因素自动出院，2例死亡。

结论 培养法是临床上最常用的诺卡菌病诊断方法，但常规培养耗时较长，检出率偏低，mNGS可作为较好的替代选择。初始治疗可选择以磺胺类药物为基础的联合治疗。

【关键词】 诺卡菌病；感染；培养；宏基因组二代测序技术

中图分类号：R519.1   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.09.008

Clinical analysis of 28 cases of nocardiosis

LYU Tianfu， TAO Lili， ZHU Ying， LU Bingtuan

（Department of General Practice， the First People's Hospital of Yunnan Province， Kunming  650200， Yunnan， China）

【Abstract】 Objective To  analyze the clinical characteristics of 28 cases of nocardiosis， so as to improve reference for the diagnosis and treatment of this disease.

Methods Inpatients diagnosed with nocardiosis at the First People's Hospital of Yunnan Province from June 2015 to September 2022 were collected for retrospective summary and analysis.

Results Among the 28 cases of nocardiosis， there were 14 cases of pulmonary infections， 9 cases of disseminated infections， 4 cases of  skin and soft tissue infections， and 1 case of central nervous system infection. Among them， 26 cases suffered from underlying diseases， mainly autoimmune diseases and chronic lung diseases， 10 cases were treated with long-term corticosteroids， and 2 cases were treated with both corticosteroids and immunosuppressants. 13 cases were confirmed by clinical specimen culture， 7 cases by metagenomic second-generation sequencing （mNGS）， 7 cases by culture and mNGS， and 1 case by culture and lung biopsy pathology. In terms of treatment， 18 cases were treated with combination therapy based on compound sulfamethoxazole， 8 cases were treated with antibiotics alone or in combination， 1 case was treated with sulfonamide drugs alone， and 1 case was not treated with medication during hospitalization. Patients with empyema or abscess were given complete drainage. Among the 28 patients， 20 patients discharged from hospital after improvement， 6 patients discharged automatically due to combination factors such as worsening condition and family economy， and 2 patients died.

Conclusion Culture method is the most commonly used method for the diagnosis of nocardiosis in clinical practice， but conventional culture takes a long time and has low detection rate， so mNGS can be used as a better alternative. Sulfonamine-based combination therapy can be an option for initial treatment.

【Key words】 nocardiosis; infection; culture; metagenomic second-generation sequencing （mNGS）

诺卡菌（Nocardia）属于革兰阳性需氧菌，弱抗酸染色阳性，广泛存在于自然界，为条件性致病菌，1888年首次由Edmond Norcard发现，当机体免疫力下降，抵抗力降低时，直接接触破溃皮肤可引发皮肤化脓性感染，通过呼吸道吸入可引发肺部感染，通过血源性播散可引发播散性感染及中枢系统感染［1-2］。一旦出现播散性感染，病死率可达20%～30%，而累及中枢神经系统的病死率高达50%［3］。目前已鉴定出119个菌种，其中54种会引起人类感染［4］，普遍公认Brown-Elliott［5］分类方法，将诺卡菌分为9个群。常见的致病菌包括星形诺卡菌和巴西诺卡菌，其中星形诺卡菌所致感染以肺部感染及播散性感染为主，巴西诺卡菌则主要引起皮肤和软组织感染。近年来随着医疗技术的进步，临床上诺卡菌病相关的研究报道日趋增多，但国内外仍无大宗流行病学数据，缺乏相应规范的诊疗指南，导致该类患者治疗不规范，预后较差［6］。本文回顾性分析我院近十年收治的28例诺卡菌病患者资料，旨在为该病的诊断和治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 病例来源

28例诺卡菌病患者均来自我院2015年6月—2022年9月收治的住院患者，纳入标准：（1）痰培养和（或）痰涂片≥2次鉴定为诺卡菌者；支气管肺泡灌洗液、脑脊液、骨髓培养≥1次鉴定为诺卡菌者。（2）具有诺卡菌病相关的临床症状和（或）影像学表现，同时部分肺部感染患者经支气管镜获取支气管肺泡灌洗液（BALF）标本进行宏基因组二代测序技术（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）。排除标准：（1）外院已诊断诺卡菌病，本次因其他问题住院者。（2）定植菌或标本污染者。（3）无临床症状且免疫功能正常者。（4）临床资料不全者。

1.2 分析方法

对纳入研究的28例诺卡菌病患者的一般情况、基础疾病、标本种类、实验室检查、影像学特征及抗生素使用情况等进行回顾性分析。

2 结  果

2.1 一般资料

2015年6月—2022年9月云南省第一人民医院共检出28株诺卡菌，患者职业类型以农民居多，17例（60.7％），其次为工人，6例（21.4％）。男性16例（57.1％），女性12例（42.9％）。男性平均年龄（57.1±14.1）岁，≤46岁3例（18.8％），47～59岁6例（37.5％），≥60岁7例（43.7％）；女性平均年龄（46.5±13.3）岁，≤33岁3例（25.0％），34～57岁6例（50.0％），≥58岁3例（25.0％）。28例患者中肺诺卡菌病14例，其中6例为单纯肺部感染诺卡菌病，8例为肺部混合感染。单纯皮肤软组织感染2例，皮肤软组织合并肺部真菌感染2例，皮肤软组织合并肺部混合感染1例。播散性诺卡菌病9例，其中3例为肺部和颅脑2处感染，2例为肺部和皮肤软组织2处感染，1例为肺部、颅脑和皮肤软组织3处感染，1例为脑、肺、肝、肾、直肠、肌肉6处感染，2例为诺卡菌感染所致败血症（病例3合并肺部混合感染，病例7合并肺部真菌感染）。脑诺卡菌病1例。

2.2 标本类型

28例患者中有部分患者多种标本均检出诺卡菌，其中支气管肺泡灌洗液检出12株，痰标本检出7株，脓肿穿刺液检出7株，脑脊液检出5株，血液检出4株，骨髓检出1株，肺组织活检检出1株。

2.3 病原学种类

28例患者中检出星形诺卡菌4株，皮疽诺卡菌7株，盖尔森基兴诺卡菌3株，豚鼠耳炎诺卡菌3株，鼻疽诺卡菌、巴西诺卡菌、乔治教堂诺卡菌、假巴西诺卡菌、脓液诺卡菌、熊本诺卡菌、德兰士瓦诺卡菌各1株。8例未能确定感染菌种。

2.4 基礎疾病情况

28例诺卡菌病患者中约92.9%（26例）存在基础疾病，其中自身免疫性疾病9例［类风湿关节炎（RA）4例，系统性红斑狼疮（SLE）2例，干燥综合征、类天疱疮各1例，带状疱疹合并类风湿性肺病1例］，肺部感染7例（肺隐球菌肺炎、肺孢子菌肺炎各1例，肺部感染性质不明3例，慢性肺炎2例），血液系统疾病3例，肾病综合征1例，中枢神经系统疾病3例，内分泌系统疾病3例。皮肤包块及脓肿形成4例，起病前1个月牙髓炎发作及牙龈肿痛2例，蚊虫叮咬及皮肤刺破各1例，长期粉尘接触史3例，乙型肝炎2例，糖尿病、高血压、肺结核各5例，慢性阻塞性肺疾病（COPD）、冠状动脉粥样硬化性心脏病、支气管扩张、肺泡蛋白沉积症、肺部阴影性质待查、梅毒、肺部恶性肿瘤、甲状腺癌各1例。长期使用糖皮质激素者10例，同时使用糖皮质激素及免疫抑制剂者2例。28例诺卡菌感染患者的临床资料见表1。

2.5 临床特征

咳嗽、咳痰18例（合并发热10例，胸闷、胸痛3例，皮疹2例，呼吸困难1例，咯血1例），脓肿形成9例（脑脓肿2例，胸壁脓肿1例，肺脓肿2例，皮下脓肿形成4例），头痛3例（合并发热2例，恶心、呕吐2例，意识障碍1例），肺部阴影1例。

2.6 实验室检查

住院早期首次实验室检查结果显示，有12例血液常规示白细胞（WBC）总数升高，平均（15.53±5.70）×109/L，其中3例明显升高（>20×109/L）；11例淋巴细胞计数（ALC）降低，平均（0.47±0.21）×109/L；中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）1.57～37.15，中位比值8.49（3.19，20.50）；17例行红细胞沉降率（ESR）检查，12例升高，平均（65.33±27.40）mm/h；23例行降钙素原（PCT）检查，15例升高，平均（1.44±2.24）ng/mL。

2.7 影像学检查

累及中枢神经系统感染的患者，其颅脑MRI典型征象为病变组织呈低密度灶伴外周环形强化影。皮下脓肿形成的患者典型受累部位CT特征表现为软组织感染并多发片状含液性结构、脓肿形成。肺部感染中有18例行电子支气管镜检查，其中11例提示支气管炎症病变，4例提示支气管化脓性病变，3例存在支气管狭窄。颅脑和腿部影像学检查结果如图1所示。肺部CT呈现为结节影（17例），不同形态高密度影，如斑片状（11例）、条索影（5例）、团块状（1例）；实变（8例）、心包积液（8例）、胸腔积液（8例）、磨玻璃影（7例）、空洞（5例）、肺大疱（5例）等，其中大部分累及双侧肺部（20例）。部分患者肺部CT影像见表2。

2.8 病原学检查

28例诺卡菌感染患者中有13例经临床标本（脓液5例、脑脊液4例、痰液2例、血液1例、骨髓1例）培养确诊，7例经BALF-mNGS确诊，痰培养和BALF-mNGS同时确诊3例，脓液培养和BALF-mNGS同时确诊1例，痰培养和气管镜取肺组织活检病理同时确诊1例，血培养、BALF-mNGS、脑脊液-mNGS同时确诊1例，痰涂片、胸腔积液培养、胸腔积液-mNGS、血液-mNGS同时确诊1例，脓液涂片、脓液培养、血培养、脓液-mNGS同时确诊1例。28例患者中有20例明确了菌种类型，其中皮疽诺卡菌6例，星形诺卡菌4例，豚鼠耳炎诺卡菌3例，盖尔森基兴诺卡菌并乔治教堂诺卡菌1例，盖尔森基兴诺卡菌并脓液诺卡菌1例，盖尔森基兴诺卡菌并假巴西诺卡菌1例，皮疽诺卡菌并熊本诺卡菌1例，巴西诺卡菌、德兰士瓦诺卡菌及鼻疽诺卡菌各1例，另外8例受限于实验室条件及鉴定困难等原因未能明确。17例患者经痰涂片、痰培养、支气管肺泡灌洗液培养、血培养、胸腔积液培养、BALF-mNGS等方法同时分离到其他病原菌：肺炎支原体、酵母样真菌孢子及菌丝、嗜麦芽窄食单胞菌各3例，肺炎克雷伯菌2例，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、人葡萄球菌、铜绿假单胞菌、马尔尼菲蓝状菌、烟曲霉、光滑念珠菌、白色假丝酵母菌、解甘露醇罗尔斯顿菌、白念珠菌、肺孢子菌各1例。

2.9 治疗及转归

19例患者经积极抗感染治疗（单用或二联使用磺胺类抗菌药物），皮肤软组织感染脓肿切开、清创引流、积极换药等治疗，1例患者因肺部阴影住院检查明确病变性质，住院期间未用药物治疗，均好转出院。6例患者因病情恶化和家庭经济等综合因素自动出院。2例患者并发脓毒性休克、意识丧失，虽然积极进行心肺复苏、气管插管、呼吸机辅助通气等抢救措施，但病情未见好转，家属放弃治疗，临床死亡。28例诺卡菌感染患者的临床表现及诊疗资料见表3。

3 讨  论

诺卡菌广泛存在于土壤、腐烂的植物或其他有机物中，引起机会性感染。根据病变的部位和程度不同，诺卡菌病主要分为四型［7］：皮肤型、肺型、神经型及播散型。主要通过呼吸道吸入或皮肤创口直接侵入致病，患有慢性病的老年人或免疫功能低下的人群易感。诺卡菌生长缓慢，能寄生在巨噬细胞内而存活，免遭中性粒细胞和单核细胞吞噬。诺卡菌感染无特异性临床表现，早期诊断困难，肺和皮肤是诺卡菌的主要感染部位，

本组28例诺卡菌病患者中26例存在基礎疾病，主要为自身免疫性疾病和慢性肺部疾病，慢性肺部疾病患者长期在各种炎症因子作用下巨噬细胞失调率较高，一定程度上导致诺卡菌易感［8］。10例长期应用糖皮质激素，2例同时应用糖皮质激素及免疫抑制剂，与国外学者报道的诺卡菌易感因素相似［9-10］。

本组病例职业分布以农民为主，可能与其劳作过程中容易划伤皮肤而不及时处理有关，诺卡菌广泛分布于土壤环境中，可通过破损皮肤引发感染［11］。菌种类型上，本组病例以星形诺卡菌、皮疽诺卡菌为主，相关研究报道显示，西北地区甘肃省报道［3］主要为星形诺卡菌，华中地区湖南省报道［12］主要为皮疽诺卡菌，华北地区河北省报道［13］主要为圣乔治教堂诺卡菌，提示菌种分布存在一定地域差异。目前相关研究仍以局部地区病例报道为主，菌种分布地域差异缺乏大宗流行病学调查试验结果论证，仍需要更多病例研究证实。本研究为诺卡菌菌株在西南地区的分布类型提供了参考。诺卡菌菌种的地区差异导致其药物敏感性也各异，因此鉴定菌种对经验性选择抗生素显得尤为重要。然而受技术限制等原因，诺卡菌的药敏试验在许多实验室并未开展。相关学者［14］认为出现如下情况应进行药敏试验：①磺胺类药物不敏感或耐药；②不同类型诺卡菌对抗菌药物敏感性各异，特别是除磺胺类药物以外的抗生素；③未经治疗死亡的诺卡菌感染者。

肺部感染者以发热、咳嗽、咳痰多见，胸部CT表现最常见为形态各异的斑片影和大小不等的结节影，需要与肺结核、肺部真菌感染相鉴别。中枢神经系统感染者以头痛、恶心、呕吐、脑膜刺激征阳性及局灶性神经功能受损为主要表现，本组中3例中枢神经系统感染者头颅MRI均表现为脑单发或多发脓肿，病灶呈环形强化，与国外学者报道的典型头颅MRI影像表现相似［15］。皮肤受累的患者一般表现为皮肤硬结、包块，全身症状可能不明显［16］，需与常见细菌引起的化脓感染如疖、急性淋巴管炎、蜂窝织炎及孢子丝菌病相鉴别［17］。

目前诺卡菌病的诊断主要通过临床标本培养、BALF-mNGS及组织病理学检查确诊。培养法是临床上最常用的诺卡菌病诊断方法，诺卡菌一般呈弱抗酸染色，菌丝呈90°夹角，但由于诺卡菌生长缓慢，培养耗时较长，通常需要2～7天，有时甚至长达14天。许多微生物实验室按常规培养时间对诺卡菌进行培养，过早将接种标本的培养基丢弃导致临床上部分诺卡菌病患者延误诊断，同时不能得到及时有效治疗。本组病例有13例患者仅通过临床标本培养确诊，7例仅通过外送支气管肺泡灌洗液标本mNGS检查确诊。韩文雅等［18］研究报道，BALF-mNGS检出诺卡菌从采样到确诊仅耗时3天，同时刘丽芝等［19］研究显示部分诺卡菌病患者相应感染部位的标本涂片及培养均未找到病原菌，最终通过mNGS检测得以确诊并及时治疗，有效降低了患者的死亡风险。相较于传统的微生物实验室培养分离诺卡菌菌属，mNGS技术的优势在于更加准确、快速、全面，为患者早诊断、早治疗提供了强有力的证据，本研究也证明了这一点。但mNGS较高的成本限制了其在临床中的实用性，尤其是对于医疗技术手段欠发达的偏远地区，在一定程度上也降低了该病的检出率。

对于诺卡菌感染，目前临床药物一般较少耐药，及早识别病原菌是治疗成功的关键。正确、及时、有效的治疗方案和足疗程对诺卡菌感染的控制及预防并发症尤为重要，根据桑福德抗微生物治疗指南推荐［20］，诺卡菌感染经验性选择抗生素应首选磺胺类药物，疗程至少要6周。但部分菌种对磺胺类药物容易产生耐药，在药敏结果出来之前可选择经验性用药。国内外相关研究［21-22］认为多数诺卡菌对磺胺类、噁唑烷酮类、喹诺酮类、利奈唑胺、碳青霉烯类抗生素美罗培南、氨基糖苷类抗生素阿米卡星等敏感性较好，初始治疗可经验性选择以上2种抗生素联合抗感染治疗，本研究中所选抗生素与文献报道类似。临床上，高度怀疑诺卡菌感染的患者应积极留取相应病灶标本送检，并告知微生物实验室相应延长培养时间。肺部感染常规抗感染治疗效果不佳，应积极完善支气管镜检查、肺泡灌洗液mNGS等有助于提高诺卡菌病诊断率。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-10-20 修回日期：2023-03-17）

（编辑：黄研研）

基金项目：云南省科技厅科技计划项目（202001AY070001-300）

第一作者简介：吕天富，男，住院医师，医学学士，研究方向：全科常见病及多发病。E-mail：709024819@qq.com

通信作者：陆炳团。E-mail：lbtyfgx@qq.com

［本文引用格式］吕天富，陶莉莉，朱滢，等.诺卡菌病28例临床分析［J］.右江医学，2023，51（9）：805-814.