SGLT2抑制剂治疗射血分数保留的心力衰竭作用机制的研究进展

李 静,边云飞

心力衰竭是一种临床综合征,其特征是心脏结构/功能异常,导致静息或运动时心内压力升高和心排血量不足。心力衰竭诊断和治疗的基础是识别潜在的心功能障碍,临床上根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)水平将心力衰竭分为射血分数减低的心力衰竭(HFrEF,LVEF≤40%)、射血分数轻度减低的心力衰竭(HFmrEF,LVEF41%～49%)和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF,LVEF≥50%)[1]。最近的数据表明,心力衰竭的发生率趋于稳定或呈下降趋势,而HFpEF的发生率却在增加,这可能是由于缺乏对HFpEF的有效治疗所致[2]。研究发现HFpEF病人1年死亡率高达10%～30%,目前HFpEF约占临床心力衰竭病人的50%,与HFrEF相比,HFpEF发生率仍在增加,因此,HFpEF疾病负担成为日益严重的问题[3]。

钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose cotransporter,SGLT)抑制剂最初为口服降糖药物,可抑制近端肾小管葡萄糖的吸收而降低血糖,研究发现SGLT在提高心力衰竭病人生活质量、改善预后等方面具有独特优势。EMPEROR-Reduced和DAPA-HF试验表明无论是否合并糖尿病,SGLT2抑制剂可降低HFrEF病人住院或心血管死亡风险[4-5]。国外心力衰竭指南推荐将SGLT2抑制剂与由血管紧张素转换酶抑制剂(ARNI)或血管紧张素受体抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂组成的三联剂作为HFrEF病人的基石治疗[6],HFrEF病人的治疗迎来了四架马车的新阶段,但对于HFpEF病人的治疗仍存在很大的差距。然而EMPEROR-Preserved的研究结果表明,无论是否合并糖尿病,恩格列净与安慰剂相比可明显降低HFpEF病人因心力衰竭住院或心血管死亡的风险[7]。这些结果表明,SGLT2抑制剂在HFpEF中具有良好的应用前景,但心血管获益机制尚不明确,现就SGLT2抑制剂在HFpEF治疗中改善心力衰竭的作用机制进行综述。

1 对心肌的直接作用

肌节是心肌舒缩的基本单位,主要由粗、细肌丝组成,肌丝蛋白的低磷酸化水平是HFpEF舒张功能受损的重要分子机制。Pabel等[8]在恩格列净作用于人类和大鼠心肌细胞的体外研究中发现,恩格列净对心肌细胞产生了直接影响。该研究结果表明,恩格列净通过提高肌丝调节蛋白磷酸化水平,降低肌丝被动僵硬度,从而使心脏舒张功能有显著改善,而收缩力不受影响,且这种改变与有无糖尿病无关。进一步研究证明,SGLT2抑制剂通过减少蛋白激酶G-Iα(PKGIα)氧化和聚合,增加HFpEF中一氧化氮(NO)水平、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活性、环鸟苷酸(cGMP)浓度和PKGIα活性,从而提高肌丝蛋白的磷酸化水平,改善心肌细胞硬度和舒张功能障碍[9]。

2 改善心肌的能量代谢

心肌能量代谢障碍是HFpEF发生的重要病理机制,HFpEF时糖酵解加速,心肌脂肪酸有氧氧化障碍,心肌能量产生不足,三磷酸腺苷(ATP)生成减少,有害的脂肪酸代谢中间体增多,心肌细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增多,加重脂质过氧化物损伤和氧化应激反应,导致线粒体功能紊乱、细胞坏死或凋亡,引起心室重塑和心功能障碍。SGLT2抑制剂增强脂肪分解,促进生酮作用,提高血酮体β-羟丁酸水平,并导致从葡萄糖氧化到脂肪氧化的转变,酮体作为HFpEF时重要的能量底物可为衰竭的心脏提供额外的能量来源,改善内皮和线粒体功能,并减轻炎症、氧化应激和心脏重塑[10-12]。

3 调节离子稳态

钙离子和钠离子在调节心肌兴奋-收缩耦联中发挥重要的中介作用,调控着心肌的收缩与舒张功能。离子稳态的失衡会导致心肌兴奋收缩偶联障碍。钙稳态在HFpEF早期即做出适应性改变,包括钠钙交换体(NCX)活性受损、RyR2受体通道介导的Ca2+泄漏、Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)对肌浆/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA2a)活性的调节等,促进细胞内钙离子水平的升高,进而导致心肌僵硬度增高和舒张功能受损[13]。钙超载还可引起线粒体损伤、ATP生成障碍、ROS生成增加、细胞膜及结构蛋白分解、加重酸中毒等,导致细胞凋亡、坏死,促进心肌重构的发生。SGLT2抑制剂可减少CaMKⅡ依赖的肌浆网Ca2+的释放,抑制钙超载,增加心肌细胞Ca2+释放的瞬态振幅,改善心肌舒张功能[14]。

钠氢交换蛋白1(Na+/H+exchanger protein-1,NHE1)在心力衰竭病人的表达水平明显升高。NHE1可在排出细胞内1个H+的同时转入1个Na+,并通过NCX与钙稳态紧密耦合。SGLT2抑制剂可降低NHE1活性,降低细胞内Na+,抑制钙超载和心肌细胞凋亡,减轻缺血再灌注损伤[15]。晚期INa通道增强是心力衰竭病人Na+超载的又一主要来源,而CaMKⅡ依赖的Na+通道磷酸化是心力衰竭晚期INa增强的主要驱动因素。长期达格列净治疗可降低心脏中NHE1、CaMKⅡ和NCX的上调,降低细胞内Na+和Ca2+,恢复离子稳态,改善心肌舒张功能,减少心力衰竭的发生[16]。

4 抑制炎症、氧化应激和改善微血管内皮功能障碍

炎症和氧化应激在心力衰竭的病理生理机制中占据着核心地位,两者都与日益普遍的代谢相关疾病有关,如慢性肾脏疾病或代谢综合征[17]。特别是在HFpEF中,炎症和氧化应激被证明会导致结构性和功能性的舒张功能障碍[17-18]。Kolijn等[9]用恩格列净体外处理人HFpEF心肌细胞,结果显示,氧化应激标志物(过氧化氢、3-硝基酪氨酸、脂质过氧化物)和炎症标志物[血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素(IL)-6]明显减少,从而改善舒张功能障碍。

中性粒细胞是急性、慢性炎症的主要影响因素,作为对危险信号的响应,中性粒细胞可以排出带有抗菌蛋白的DNA,从而形成能够捕获和杀死病原体的大网状结构,这一过程被称为中性粒细胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs),以NETs为核心的无菌性炎症反应是增强心肌组织损伤、纤维化和心室重塑的重要机制[19]。SGLT2抑制剂通过下调HFpEF小鼠心脏高迁移率族蛋白B1的表达,减轻NETs的形成和心脏纤维化,改善舒张功能[20]。中性粒细胞迁移浸润到心脏会导致心肌肥大、纤维化和功能障碍[21]。肥胖HFpEF病人中性粒细胞有较高的基础迁移活性,SGLT2抑制剂可降低无氧糖酵解、活化中性粒细胞的主要代谢水平,改善肥胖HFpEF病人的炎症反应和心功能状态[22]。

此外,心包脂肪组织(EAT)在肥胖相关HFpEF病人中明显增加,其作为内分泌组织,可通过各种旁分泌和血管分泌几种促炎趋化因子和细胞因子,如TNF-α,单核细胞趋化蛋白-1、IL-6、IL-1β、纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1),增加ROS生成,加剧心肌炎症和纤维化。异常增大的EAT还可通过心包约束对心脏产生机械应力。达格列净改善EAT细胞胰岛素敏感性和减少局部促炎趋化因子分泌(如TNF-α、PAI-1),导致EAT厚度明显减少20%,在HFpEF中发挥心脏有益作用。

HFpEF往往合并微血管内皮功能障碍,其特征是NO生成受损,ROS生成增加和炎症激活及微血管床减少。冠状动脉微血管炎症和心肌中NO-cGMP-蛋白激酶G(PKG)信号的缺乏是左室舒张功能障碍和HFpEF发生的原因[18,23]。在高血压及高脂血症诱导的HFpEF猪模型中,达格列净可以降低血压并通过抑制主动脉交感神经张力逆转左心室重构,抑制炎症反应和激活NO-cGMP-PKG通路[24]。在心脏微血管内皮细胞与心肌细胞共培养中,SGLT2抑制剂可逆转TNF-α介导的微血管功能障碍,从而增强NO的有效性,改善心肌的收缩与舒张功能[25]。此外研究发现,SGLT2抑制剂可通过抑制线粒体活性氧(mtROS)的产生和随后的氧化应激来抑制心肌微血管内皮细胞(CMEC)的衰老,保留心肌微血管内皮细胞的屏障功能,还可以通过增加微血管密度改善心肌微循环灌注,减少血管重构[26]。

5 对心肾功能的影响

心力衰竭和肾脏疾病在临床和病理生理学上密切相关。肾功能不全引起水钠潴留、有毒代谢产物堆积,损伤心肌细胞和促进心力衰竭的发展和恶化,而心力衰竭导致肾脏低灌注状态又可促进肾功能不全的发生发展。以往认为SGLT2抑制剂通过减少近端肾小管对葡萄糖的吸收,增加钠排泄,降低肾高滤性,减少血管容量负荷和降低血压间接改善心功能。研究发现,SGLT2抑制剂可通过减少内脏和心外膜脂肪、降低血尿酸水平、刺激促红细胞生成素增加、克服利尿剂和心房钠尿肽的耐药性、抑制Na+-H+交换和交感神经张力等非血糖依赖机制发挥心肾保护作用[27]。此外,SGLT2抑制剂还减少氧化蛋白,降低还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-1/-2水平,抑制线粒体损伤及DNA损伤,抑制氧化应激、细胞凋亡及自噬的发生,改善心肌纤维化,在早期即对心肌细胞和肾小管细胞发挥良好的保护作用[28]。

6 防止心肌纤维化和心室重塑

胶原纤维在正常心脏组织中过度沉积会导致心肌纤维化及僵硬度增加,进而导致舒张功能受损。恩格列净抑制基质金属蛋白酶-2/基质金属蛋白酶-9的活性改善心肌纤维化,逆转心室重塑[29]。此外,SGLT2抑制剂还抑制巨噬细胞极化、心肌纤维化信号传导通路[转化生长因子-β(TGF-β)/Smad 信号通路]和成纤维细胞活化,抑制心肌纤维化[30-32]。心脏成纤维细胞可通过调节细胞外基质稳态在结构性心脏重塑和心力衰竭的进展中起着不可或缺的作用。人心脏成纤维细胞的体外研究表明,SGLT2抑制剂抑制转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的成纤维细胞活化,可降低细胞外基质重塑反应,并且还降低促纤维化标志物结缔组织生长因子、I型胶原蛋白α1和肌动蛋白2的水平,改善心肌纤维化及病理性重塑[33]。

7 SGLT2抑制剂与microRNA

microRNA是由22个核苷酸组成的非编码小分子,在HFpEF发生发展的病理生理过程中发挥重要作用,涉及炎症反应、微血管内皮功能障碍及心肌细胞重塑与纤维化[34]。最新的研究表明,恩格列净可改善患有糖尿病的HFpEF病人内皮功能障碍的microRNA表达,与健康对照相比,HFpEF病人中miR-126、miR-342-3p和 miR-638明显下调,miR-21和miR-92明显上调,而在使用恩格列净治疗3个月后,HFpEF病人中miR-21 和 miR-92明显降低,在使用二甲双胍或胰岛素治疗的HFpEF病人中内皮miRNA谱没有明显差异[35]。

8 SGLT2抑制剂与细胞自噬

自噬是一种溶酶体介导的降解途径,对维持细胞内稳态发挥重要作用。SGLT2抑制剂诱导包括腺苷酸活化蛋白激酶、沉默调节蛋白-1和缺氧诱导因子-1/缺氧诱导因子-2的激活,通过自噬介导的受损细胞器清除来减少炎症小体激活,从而减轻心肌细胞功能障碍和冠状动脉微血管损伤[36]。细胞自噬还可改善能量代谢和燃料供应,并减少氧化应激、细胞毒性和炎症,抑制心肌细胞肥大,明显改善心肌舒张功能。

9 小 结

心力衰竭是一个重要的和日益增长的临床问题。HFpEF目前约占所有心力衰竭病人的50%,并有望在未来比HFrEF更普遍。与HFrEF不同,目前HFpEF病人的治疗选择非常有限,还没有药物可以改善HFpEF病人的预后。病人管理仅限于症状的改善和常见合并症的治疗,如高血压、糖尿病、肥胖和心房颤动。SGLT2抑制剂可能通过提高肌丝蛋白磷酸化水平、调节离子稳态、抑制炎症和氧化应激、改善微血管功能障碍和心肌纤维化等等机制使心血管获益,但在HFpEF中的应用价值仍存在争议。目前DELIVER试验仍在进行中,期望可以提供进一步的证据支持SGLT2抑制剂在HFpEF中的应用。此外,SGLT2抑制剂使HFpEF病人获益的具体机制还有待进一步研究。