养心氏片治疗心血管疾病的临床及作用机制研究进展

王 慧,曹月娟,赵振营

心血管疾病也称为循环系统疾病,包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、各种类型的心律失常、高血压、感染性心内膜炎、心脏神经官能症、风湿性心脏病和先天性心脏病等,是严重威胁人类健康的一类主要疾病[1]。根据2020年《中国心血管健康与疾病报告》,心血管疾病是中国城乡居民死亡的主要原因。随着社会经济的发展,各种不健康的生活方式(如吸烟、缺乏锻炼、熬夜、高糖与高脂饮食等)的普遍存在,使得肥胖、高血脂、高血糖、高血压和其他疾病的发病率增加,进一步导致我国心血管疾病发病率和死亡率的上升[2]。在我国,中医药和中西医结合已广泛应用于心血管疾病的诊断和治疗,不仅源于中医独特的辨证治疗和数千年的临床经验,而且源于中医药的多靶点、多途径、低副作用等特点。养心氏片是最具代表性的中药制剂之一,源自老中医周次清的临床经验方,由人参、黄芪、丹参、醋延胡索、山楂、党参、灵芝、葛根、当归、淫羊藿、地黄、黄连、炙甘草等中药组成,具有益气活血、化瘀止痛、养心安神的功效,被广泛用于治疗胸痹气虚血瘀证[3]。研究表明,养心氏片可以明显改善冠心病病人心肌缺血症状、心电图表现、心脏功能和心肌代谢,降低血脂和血糖,改善血流动力学,抑制动脉粥样硬化,已广泛用于治疗各种心血管疾病[4]。现将养心氏片治疗心血管相关疾病的临床及作用机制研究进展进行综述,为基于中医核心病机诊疗心血管疾病提供新的思路。

1 临床研究

1.1 稳定型心绞痛

李津阳等[5]将冠心病稳定型心绞痛病人随机分为试验组(30例)和对照组(30例),对照组接受常规西医药物治疗和养心氏片模拟安慰剂,而试验组则接受常规西医药物联合养心氏片治疗。结果表明,养心氏片可减少冠心病稳定型心绞痛病人心肌缺血发作次数,并改善受试者24 h动态心电图检查中心肌缺血的程度和发作次数,提高病人运动耐量和生活质量。另有一项研究采用多阶段抽样方式纳入因稳定型心绞痛就诊且服用养心氏片病人1 008例,观察治疗前后中医证候单项症状(胸痛、胸闷、心悸、气短、失眠及唇色紫暗)变化,结果显示,4次就诊病人的中医证候各单项症状发生率逐次降低(第4次<第3次<第2次<第1次,P<0.000 1),中医证候积分、临床分级心绞痛严重程度、再次就诊心绞痛发作持续时间及疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分、西雅图心绞痛量表评分随诊疗次数诊次降低[6]。

1.2 经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后心绞痛

PCI是治疗冠心病越来越重要的方法,根据2020年全国介入心脏病学论坛的数据,我国每年可进行100万例PCI术。然而,PCI术后可能引发围术期心肌损伤、缺血再灌注损伤、再狭窄等新的临床问题,还可能导致介入术后胸痛、支架内血栓形成、焦虑和抑郁等并发症,并且PCI术后仍有胸痛症状的病人占比可达50%[7-8]。多项随机对照试验表明,养心氏片可以有效降低心绞痛发作的频率,缩短心绞痛发作持续时间,并改善PCI术后病人的生活质量[9-11]。此外,一项有关养心氏片治疗PCI术后胸痛的Meta分析显示,在常规用药基础上加用养心氏片,可以有效改善PCI术后胸痛症状,减少心电图ST段压低,降低主要不良心血管事件的发生率,增强病人运动耐受性,且不会增加不良反应的风险[12]。另一项系统评价也表明,养心氏片在减轻PCI术后病人的再灌注损伤、减少焦虑和抑郁以及改善整体生活质量方面具有额外的益处[13]。

1.3 不稳定型心绞痛

多项临床研究表明,在常规西药治疗的基础上联合使用养心氏片治疗不稳定型心绞痛,临床疗效更佳,且无任何不良反应[13]。宫丽鸿等[14]研究发现,养心氏片能改善不稳定型心绞痛病人的临床症状,降低中医证候积分和心绞痛积分,此外,养心氏片能改善血管内皮功能,促进冠状动脉侧支循环的建立,这主要是由于养心氏片能降低血清内皮素-1(ET-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)含量,提高一氧化氮(NO)含量。另有一项研究纳入50例不稳定型心绞痛病人,使用养心氏片联合西医常规治疗3个月,测量与血脂和氧化应激相关的生化指标,并使用简明健康状况调查表(SF-36)问卷评估病人的生活质量,结果表明,养心氏片联合常规治疗可通过提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性,降低丙二醛(MDA)含量,调节病人体内氧化应激状态,同时病人总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)较治疗前下降,生活质量评分明显提高[15]。

1.4 冠状动脉微血管疾病

冠状动脉微血管疾病是一种劳力性心绞痛或心肌缺血的临床综合征,在多种致病因素影响下出现冠状前小动脉和小动脉结构和(或)功能异常所致[16]。冠状动脉微血管疾病的发生率很高,在具有心肌缺血表现但冠状动脉造影检查正常的非阻塞性病变病人中,测量冠状动脉血流储备(CFR)可发现其发生率为45%～60%[17]。西医治疗冠状动脉微血管疾病主要从抗心肌缺血和动脉粥样硬化、缓解心绞痛、改善血管内皮功能等方面入手,但这些药物疗效不稳定、副作用明显。相比之下,中医中药在治疗冠状动脉微血管疾病方面具有明显疗效,已有临床研究证实其具有改善冠状动脉微血管疾病的疗效。据“气脉常通”理论,治疗冠状动脉微血管疾病应重点养气脉、通心脉,从而使气行于脉中,血脉流利,气血条畅,改善微循环障碍[18]。养心氏片具有益气活血、化瘀止痛的功效,适用于气虚血瘀所致的胸痹,与“气脉常通”理论相符。研究表明,养心氏片能明显改善冠状动脉微血管疾病病人的运动耐量,提高睡眠质量,并减少心绞痛的发作情况[19]。

1.5 慢性心力衰竭

近年来,西药联合中药治疗慢性心力衰竭的研究日益增多,并积累了丰富的临床经验。中医认为慢性心力衰竭辨证论治可依据“心悸”“痰饮”“喘证”“胸痹”等病症,其主要病机属气虚血瘀[20]。养心氏片具有益气助阳、活血通络的功效,对于以气虚为本、血瘀为标的慢性心力衰竭具有标本兼治的作用,有针对性疗效[21]。张金龙[22]将60例慢性心力衰竭病人随机分为对照组和观察组,观察组在常规治疗基础上加用养心氏片;对照组采用西医常规治疗,结果显示,两组病人的6 min步行试验距离、心脏相关彩超指标和血浆脑钠肽(BNP)水平均有改善,观察组改善程度明显优于对照组,观察组总有效率也高于对照组。袁炜婷等[23]观察在优化用药基础上加用养心氏片对慢性心力衰竭病人焦虑、抑郁状态及生活质量的影响,研究发现,养心氏片可以缓解慢性心力衰竭病人的焦虑、抑郁状态,并能增加病人运动耐量,进而提高病人生活质量。最新的系统评价显示,养心氏片联合西医基础治疗比单纯使用西医基础治疗更有效,可以提高临床总有效率,降低BNP水平,增加6 min步行试验距离,提高心搏量,同时疗效性及安全性也较好,未见明显不良反应[24]。总之,养心氏片对慢性心力衰竭病人具有很好的疗效,并可以改善病人的焦虑、抑郁状态,明显改善病人的生活质量,有助于预防和治疗慢性心力衰竭病人。

1.6 心律失常

心律失常是一种常见的心血管疾病,表现为心脏电冲动异常,包括频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序等方面的改变[1]。尽管养心氏片并非针对所有类型心律失常的专用药物,但研究表明,在治疗缓慢性心律失常和室性期前收缩方面具有较好疗效。徐瑞平等[25]将80例缓慢性心律失常病人随机分为对照组和治疗组,各40例,治疗组口服养心氏片,对照组口服心宝九,结果表明,养心氏片联合西医常规治疗可明显改善病人的24 h动态心电图,并缓解窦性心动过缓引发的临床症状,如胸闷、心悸、头晕耳鸣、气短乏力等。此外,养心氏片在治疗室性期前收缩方面也表现出一定疗效。张玲等[26]将75例冠心病并发室性期前收缩病人分为治疗组(40例)和对照组(35例),均接受西药常规治疗,治疗组额外使用养心氏片,经过4周观察,治疗组临床疗效总有效率、心电图及动态心电图改善均优于对照组(P<0.05),且未发现明显不良反应。梅颖等[27]的研究也证实在常规治疗基础上加用养心氏片对室性期前收缩疗效更佳。一项纳入12篇文献、涉及857例病人的Meta分析进一步证实,相较于仅使用西药,联合应用养心氏片治疗心律失常能明显提高病人的临床症状疗效,并改善室性期前收缩[28]。总之,养心氏片在心律失常治疗领域已展现出良好的疗效,尤其是与西药联合应用时,能进一步提升病人的临床症状疗效。

1.7 焦虑、抑郁

近年来,人们越来越认识到解决冠心病病人心理和情绪健康问题的重要性。研究表明,高达60%的冠心病病人会出现抑郁、焦虑、恐惧和紧张的症状[29]。这些心理健康问题不仅影响病人的生活质量和睡眠质量,还增加了不良心血管事件和死亡的风险,是冠心病发病率和病死率的独立危险因素[30]。为了解决这个问题,一些心血管专家提出了“双心医学”的概念,即在治疗病人身体症状的同时关注病人的精神和心理状态[31]。中医药在治疗双心疾病领域能发挥其作用,在改善病人症状同时,能缓解病人的焦虑、抑郁情绪。一项有关中医药治疗冠心病焦虑或抑郁的荟萃分析和系统评价显示,与空白对照组相比,中医药治疗冠心病病人的焦虑或抑郁更有益,且疗效不逊于西医治疗[32]。养心氏片是一种有望治疗冠心病病人焦虑和抑郁的中成药,此方以“养心理论”为基础,强调益气、通脉、安神的重要性。研究表明,养心氏片可以改善心肌的血液供应,缓解临床症状,协调身心,达到双心治疗冠心病的目的[33]。许多临床研究显示,养心氏片治疗焦虑、抑郁病人获益明显,王明宇等[34]采用养心氏片治疗冠心病不稳定型心绞痛合并焦虑、抑郁病人,观察对焦虑、抑郁相关的焦虑症筛查量表(GAD-7)及抑郁症筛查量表(PHQ-9)评分及血清炎性因子水平的影响,探究养心氏片治疗机制,结果发现,养心氏片能改善冠心病不稳定型心绞痛病人焦虑、抑郁状态,调节体内炎症状态,提高抗炎性因子的表达,降低促炎性因子表达,并且病人血清炎症水平与焦虑和抑郁程度相关,进一步说明,养心氏片可能通过调节体内炎症状态治疗冠心病心绞痛合并焦虑、抑郁病人。

1.8 其他

研究表明,养心氏片能够调节血压,治疗高血压,对老年高血压合并冠心病病人以及单纯收缩期高血压病人都有较好的疗效[35-36]。养心氏片联合他汀可以改善血管内皮功能、血脂情况,并治疗高脂血症[11]。多项临床研究表明,与单纯使用西药相比,养心氏片能够更好地改善血糖效果,整体提高病人的预后水平[37-38]。养心氏片对高血压、高脂血症、糖尿病、伴或不伴冠心病病人均具有一定的治疗效果。与此同时,养心氏片对非缺血性心脏病也具有一定的治疗作用,如病毒性心肌炎、贫血性心脏病、肺源性心脏病等[39-43]。

2 作用机制

2.1 抑制炎症反应

谢清清等[44]研究显示,养心氏片可以降低小鼠主动脉组织中MCP-1、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)mRNA表达水平,认为其抗动脉粥样硬化作用机制可能与下调主动脉核转录因子κB(NF-κB)信号通路相关因子mRNA表达有关。有研究显示,养心氏片能通过抑制炎症相关因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)、TNF-α、同型半胱氨酸(Hcy)水平进而发挥抗炎作用[45]。王明宇等[34]研究显示,养心氏片可能通过调节人体内炎症状态,增加抗炎性因子白细胞介素-10(IL-10)的表达并降低促炎性因子TNF-α、白细胞介素-12(IL-12)的表达,从而改善冠心病不稳定型心绞痛病人的焦虑和抑郁症状,并进而治疗冠心病。炎症是引起心脑血管疾病的一个重要因素,通过减轻炎症反应,可以减缓心血管疾病的进展。总之,养心氏片具有抗炎作用,可以通过抑制炎症介质的释放、抑制炎症信号通路的激活等途径发挥抗炎作用。

2.2 抗氧化应激

张聪等[46]通过养心氏片干预小鼠心肌缺血模型,研究结果表明,养心氏片能够降低模型大鼠血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、MDA水平,升高心肌SOD水平,提高缺血心肌细胞的抗氧化能力,进而减少氧自由基对心肌的氧化损伤。一项对不稳定型心绞痛病人的临床研究显示,养心氏片治疗组治疗后血浆MDA水平明显降低,SOD、GSH水平明显提高,且养心氏片治疗组治疗后心绞痛发作次数和发作持续时间均明显减少,表明养心氏片对不稳定型心绞痛病人氧化与抗氧化失衡有明显改善作用[15]。有研究发现,养心氏片能够减轻放疗导致的氧化应激及炎症反应,具有抗氧化应激作用[47]。

2.3 改善血管内皮功能

NO是一种有效的血管扩张剂,在维持血管内皮功能方面有重要作用,而内皮素(ET)是与NO相互拮抗的缩血管因子,ET-1能抑制NO的舒血管作用,一项Meta分析显示,养心氏片组NO水平明显高于对照组,ET水平明显低于对照组,进一步说明养心氏片可改善血管内皮功能[48]。一项涉及84例冠心病PCI术后病人的随机对照试验发现,与对照组相比,养心氏片治疗8周能明显降低ET-1水平,升高NO水平,改善血管内皮功能[11]。另一项涉及160例不稳定型心绞痛病人的研究表明,养心氏片能降低血清中ET-1、MCP-1水平,提高NO水平,进而改善血管内皮功能,促进冠状动脉侧支循环的建立[14]。

2.4 促进血管新生

一项对急性心肌梗死模型大鼠的研究发现,养心氏片能促进血管内皮生长因子(VEGF)蛋白的表达及缺血区心肌血管的生成,作用呈剂量依赖性,且中剂量、高剂量养心氏片促进血管生成的作用优于瑞舒伐他汀[49]。VEGF作为促血管生长因子,不仅能促进缺血组织血管新生,也能对在微血管新生及受损血管内皮的修复方面具有重要作用的内皮祖细胞(EPCs)发挥动员及增殖作用;在涉及120例冠心病病人的随机对照试验中发现,养心氏片治疗12周可明显提高VEGF蛋白水平,保护EPCs功能,进而促进血管内皮修复[45]。

2.5 抑制心肌细胞凋亡

磷酸化连接蛋白(phosphorylated connexin,P-Cx)在心肌细胞凋亡过程中发挥着重要作用,在一项对阿霉素诱导的心力衰竭大鼠研究中发现,心力衰竭大鼠左心室组织中的磷酸化连接蛋白43(P-Cx43)水平升高明显,表明P-Cx43表达水平与心肌细胞凋亡程度呈正相关,而养心氏组心肌中P-Cx43表达明显降低,表明养心氏可能通过调控P-Cx43的表达而抑制心肌细胞凋亡,进而提高心力衰竭大鼠的心功能,抑制心肌纤维化及抗心室重构[50]。

2.6 改善心肌能量代谢

越来越多研究表明,中医药可通过调节心脏的能量代谢来改善心肌缺血,增加运动耐量,改善心功能[51-52]。一项有关心肌缺血再灌注(I/R)大鼠模型的研究表明,养心氏片能通过调节氧化应激、能量代谢、脂肪酸和氨基酸代谢等多条代谢通路对心肌缺血再灌注大鼠具有心脏保护作用[53]。另一项研究发现,养心氏片能有效改善慢性缺血性心力衰竭大鼠的多项心功能指标,包括左室内径(LVID)、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)和射血分数(EF),同时降低心肌耗氧量,缩小心肌梗死面积,进一步实验表明,养心氏片可增加慢性缺血性心力衰竭大鼠的线粒体生物合成,进而增加运动耐量[54]。

2.7 抗抑郁作用

一项有关抗抑郁的蛋白组学研究表明,通过调节神经冲动传导、神经递质传递和释放、神经可塑性以及氨基酸和能量代谢等途径,养心氏达到了全面抗血管性抑郁的作用[55]。在一项基础实验中,观察到养心氏片对血管性抑郁小鼠的抗抑郁作用,并进行了代谢分析,结果表明,养心氏片能够通过调节氨基酸、三羧酸循环和磷酸甘油酯等多种代谢途径,对血管性抑郁症状具有全面的抗抑郁作用[56]。另一项研究发现,养心氏片可通过升高5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、多巴胺(DA)水平,降低TNF-α、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-6水平,来缓解和改善两种类型抑郁症状,包括慢性不可预知刺激(CUMS)大鼠和脑缺血再灌注诱导的血管性抑郁小鼠这两种类型,且其作用效果与氟西汀相当[57]。

3 小 结

养心氏片以其特有的“以补为养”“以通为养”“以安为养”的养心理论,可用于多种心血管疾病的治疗,包括但不限于冠心病、心力衰竭、心律失常、焦虑、抑郁、高血压等。联合使用养心氏片与西医常规治疗可以改善心肌缺血导致的各类心绞痛症状,提高病人的生活质量,对于冠心病二级预防也有一定的作用,特有的养心理论使得养心氏片在心血管相关疾病的全过程都能发挥疗效。

综上所述,养心氏片联合西医常规治疗的使用为临床治疗心血管疾病提供了重要依据,同时,探讨养心氏片临床与基础研究,丰富其科学内涵,也为探究与拓展中医药对心血管相关疾病的治疗提供新思路,具有重要的基础理论与临床意义。