高压氧联合重复经颅磁刺激治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床价值探析

周密，姚芬芬，邓益群，游小燕，谌美清

高压氧联合重复经颅磁刺激治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床价值探析

周密，姚芬芬，邓益群，游小燕，谌美清

南昌市第一医院（南昌大学第三附属医院）康复医学科，江西南昌 330008

研究高压氧联合重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗后，DEACMP患者认知功能及运动功能情况，并分析临床意义。选择2017年1月至2022年1月南昌市第一医院收治的一氧化碳中毒迟发性脑病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）患者124例，给予高压氧联合rTMS治疗，10d后将其分为长程组（=64）和短程组（=60），长程组继续给予联合治疗至满30d，短程组在第11天起停用rTMS，持续行高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）治疗至满30d，比较各组治疗前后简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、功能独立性评定量表（functional independence measure，FIM）量表评分、事件相关诱发电位（event-related potential，ERP）的P300潜伏期及波幅测定。DEACMP患者治疗10d后与治疗前比较，MMSE、P300潜伏期、P300波幅评分，差异无统计学意义（>0.05），而FIM评分较治疗前差异有统计学意义（<0.05）；长程组30d后与同组10d后、短程组30d后分别比较，各项量表评分比较，差异有统计学意义（<0.05）；短程组30d后与同组10d后比较，各项量表评分比较，差异无统计学意义（>0.05）。高压氧联合rTMS治疗，能够明显改善DEACMP患者认知功能、生活自理能力，且治疗周期越长，患者认知及生活自理能力改善效果越显著。

一氧化碳中毒迟发型脑病；高压氧；重复经颅磁刺激；MMSE量表；FIM量表

急性一氧化碳中毒是日常生活与工业生产中常见的中毒类型之一，患者在中毒症状消失后，经2～60d的“假愈期”，再次出现一系列以认知、运动和精神功能障碍为主要临床表现的迟发性神经精神疾病，被称为一氧化碳中毒迟发性脑病（delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP）[1]。目前DEACMP的临床治疗仍以高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）治疗为主，随着认知康复的发展，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）广泛应用于认知功能障碍的患者。本研究拟将HBO联合rTMS治疗进行对比研究，为DEACMP的临床治疗有效性提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月至2022年1月南昌市第一医院收治的DEACMP患者124例，给予高压氧联合rTMS治疗，10d后将其分为长程组（=64）和短程组（=60）纳入标准：①家庭内使用煤气、烧锅炉中毒者；②有明确假愈期；③急性期有意识障碍者；④符合DEACMP诊断标准[2]；⑤年龄20～60岁；⑥简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）≤23分；⑦患者意识清楚，生命体征平稳。排除标准：①文化程度：文盲；②存在严重精神障碍等影响认知检查者；③发病前有明显的智力减退、痴呆病史；④合并严重的心脏疾病、脑血管疾病及其后遗症、阿尔茨海默病、肝肾衰竭、恶性肿瘤等影响认知评定的患者；⑤合并严重肺结核及气胸等高压氧治疗禁忌者；⑥经颅磁刺激治疗有禁忌者。长程组男39例，女25例，年龄（44.9±5.5）岁，受教育程度（6.5±2.2）年，清醒后至发生DEACMP（22.4±1.7）d；短程组男34例，女26例，年龄（42.8±3.6）岁，受教育程度（7.7±2.8）年，清醒后至发生DEACMP（20.5±3.3）d。两组一般资料比较，差异无统计学意义（>0.05），具有可比性。本研究获南昌市第一医院伦理委员会批准后进入临床研究（伦理审批号：科研2022036）。

1.2 方法

所有入选对象均常规进行HBO联合rTMS治疗至满10d。第11天起，长程组给予HBO联合rTMS治疗至满30d；短程组在第11天起停用rTMS，换用伪拍配合rTMS仪器治疗，持续进行HBO治疗至满30d。

1.2.1 HBO治疗 采用大型空气加压舱，治疗压力为0.2MPa（2ATA），加压20min，戴面罩稳压吸纯氧60min，吸氧中间休息5min，减压20min，上述治疗每天1次。

1.2.2 rTMS治疗 采用YRD CCY型磁场刺激仪（型号：YRD CCY-1A，由武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产）进行治疗，设置相关参数：圆形线圈直径125mm，刺激频率15Hz，刺激个数75，刺激时间5s，间歇时间8s，重复次数16次，总刺激个数1200，刺激强度25%（80%运动阈值），刺激位点位于左侧前额背外侧区，每天治疗1次，每次治疗3min 28s。

1.3 观察指标

1.3.1 MMSE[3]包括定向力、即时记忆、短时记忆、计算力和语言能力共5个认知部分。总分30分，27～30分：认知功能正常；21～26分：轻度认知功能障碍；10～20分：中度认知功能障碍；0～9分：重度认知功能障碍。

1.3.2 功能独立性评定量表（functional independence measure，FIM）[4]FIM包含了运动和认知两方面的内容，用于评价患者的功能独立性，即日常生活自理能力，其最高分126分（运动功能91分、认知功能35分），最低分为18分。126分为完全独立；108～125分为基本独立；90～107分为有条件的独立或极轻度依赖；72～89分为轻度依赖；54～71分为中度依赖；36～53分为重度依赖；19～35分为极重度依赖；18分为完全依赖。

1.3.3 事件相关诱发电位（event-related potential，ERP）检测 本研究主要使用丹麦产维迪KeyPoint四通道诱发电位仪，检测时，保证室内环境安静，患者仰卧位，保持神志清楚、精神集中、肌肉放松状态，记录电极参照国际脑电图学会10/20标准,对电极放置到中央中线、前额接地以及耳垂等位置进行记录,电极间阻抗小5kΩ，分析时间设置为600ms；运用“听觉靶/非靶刺激诱发识别法”，靶刺激随机出现，非靶刺激规律出现，靶和非靶的概率为0.2/0.8，使用仪器对反应时间、命中率进行自动记录，每例患者进行两轮测试,取测试平均值，最终测得受试者P300的潜伏期和波幅。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后MMSE、FIM量表评分、P300潜伏期及波幅比较

所有患者治疗10d后与治疗前比较，MMSE、P300潜伏期、P300波幅评分，差异均无统计学意义（>0.05），而FIM评分较前有显著增加（<0.05），见表1。

表1 所有患者治疗前后MMSE、FIM量表评分、P300潜伏期及波幅比较（）

2.2 两组患者治疗前后MMSE、FIM量表评分、P300潜伏期及波幅比较

长程组治疗前与短程组治疗前比较、长程组10d后与短程组10d后比较，各项量表评分差异无统计学意义（>0.05）；长程组30d后与同组10d后、短程组30d后分别比较，各项量表评分差异有统计学意义（<0.05）；短程组30d后与同组10d后比较，各项量表评分差异无统计学意义（>0.05），见表2。

3 讨论

随着现代急救医学的发展与进步，一氧化碳中毒患者经积极救治挽留了生命，但其中3%～40%的患者经假愈期后遗留永久性神经后遗症[5]，临床诊断为DEACMP，它是急性一氧化碳中毒后继发的脑损伤，临床表现多样，主要包括认知功能障碍、精神障碍及锥体外系的功能障碍，如痴呆、定向障碍、遗忘、大小便障碍等，严重影响了患者的生活质量，增加了亲属的护理难度，加重了经济负担。研究发现该病的发生与细胞毒性、神经系统免疫损伤、神经递质代谢异常、自由基损伤机制等有关[6]。有研究显示一氧化碳暴露时间越久，后期发生意识障碍及DEACMP的风险愈高[7]，但对于DEACMP的早期预测当前仍无可靠指标。目前国内医疗机构广泛采用HBO治疗急性CO中毒，HBO[8]治疗是指在高于当地大气压力环境中，机体吸入高于当地大气浓度的氧气来治疗疾病的办法，但一些国外学者[9]对于HBO治疗DEACMP仍存在一些争议，认为其虽能取得一定效果，但并不理想。正如本研究得出的结论，尽管短程组患者持续HBO治疗，但治疗30d后较治疗10d的各项指标差异不显著。因此，可以证明单纯的HBO治疗对于改善DEACMP患者的认知功能及日常生活自理能力效果并不理想。因而寻找新的康复治疗方案具有重要意义。

目前国内外学者倾向于使用非药物治疗方案来改善认知功能障碍，其中rTMS是一种非侵入性神经调控技术手段[10]。rTMS是指使用已固定的频率和强度对特定部位的脑功能区域的磁刺激。借助脉冲磁场来促进感应电流的形成，促使神经细胞发生去极化，到达阈电位，刺激大脑皮质中神经元，进而对大脑皮质功能区予以调控，从而促进脑功能的修复[11]。本研究中采用rTMS模式进行辅助治疗，它具有双向调节大脑皮质、易操作、无创、无不良反应等优势，可有效弥补高压氧治疗的不足，该种治疗方式操作简便、无创、安全可靠，较HBO治疗疗效更加显著。

本研究结果提示，DEACMP患者采用HBO联合rTMS方案治疗10d后生活自理能力得到改善，但认知功能改善不明显，证明生活自理能力优先于认知功能得到恢复；本研究还通过观察短程及长程二组后发现，长程组经过30d康复治疗后，其认知功能及生活自理能力指标较同组10d及短程组30d均有改善，可证明rTMS周期越长，患者认知功能及生活自理能力改善效果越显著。因此，持续系统的rTMS治疗是DEACMP患者认知功能及生活自理能力有效改善的必须。有学者认为rTMS改善认知功能可能的机制为改善大脑血供、脑细胞代谢、增强神经突触可塑性、调节大脑中与认知相关的神经网络功能链接等[12-13]。本研究中因DEACMP患者神经元功能受到抑制，rTMS为高频磁刺激，可增强神经元的兴奋性，HBO治疗可拮抗一氧化碳中毒后的氧自由基损伤，有预防一氧化碳中毒时脑组织的脂质过氧化作用，二者联合治疗后作用机制暂不明，但有学者认为[14]，二者联合作用可以促使低氧诱导因子-1产生，以此来发挥脑保护的作用。近些年学术界在对认知功能的研究中发现，脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）可促进神经元的生存，并能促进其再生和分化成熟，还对神经元有着营养保护和支撑作用[15]。研究证实，rTMS可增加健康志愿者血中BDNF浓度[16-17]，而动物实验也表明，rTMS能够增加大鼠大脑中BDNF-mRNA含量[18]。这将进一步为今后的认知功能的科研工作提供科学的思路与方向。

表2 两组患者治疗前后MMSE、FIM量表评分、P300潜伏期及波幅比较（）

注：与同组治疗10d后比较，*<0.05；与短程组治疗30d后比较，#<0.05

随着康复医学治疗手段的更新与发展，rTMS已成为医学研究领域的一项重要且有效的非侵入性的治疗工具，并应用在临床治疗方面具有极大的潜在价值。其对抑郁症[19]、精神分裂症[20]等疾病的治疗，对血管性痴呆及阿尔茨海默病的认知功能的改善[21]均有疗效，除此之外，rTMS对于脑卒中后偏瘫肢体功能障碍[22]及脊髓损伤患者神经功能恢复[23]均有重要作用。正如本研究得出的结论，rTMS能改善DEACMP患者的认知及生活自理能力。但因患者入院后常规行HBO治疗，故对于入选对象HBO治疗与否未行进一步对比研究，因此，如未行HBO治疗是否会导致DEACMP患者认知功能停滞或减退无法得出结论，这将在今后的研究中进一步论证。综上所述，HBO联合rTMS治疗对DEACMP患者的认知功能、生活自理能力有显著改善，值得临床推广。

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Clinical value of hyperbaric oxygen combined with rTMS in the treatment of DEACMP was investigated

Department of Rehabilitation Medicine, Nanchang First Hospital (the Third Affiliated Hospital of Nanchang University), Nanchang 330008, Jiangxi, China

To study the cognitive function and motor function of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP) patients after hyperbaric oxygen combined with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) treatment and to analyze the clinical significance.A total of 124 patients with DEACMP admitted to the Third Affiliated Hospital of Nanchang University from January 2017 to January 2022 were selected and treated with hyperbaric oxygen combined with rTMS, and after 10 days they were divided into a long-term treatment group (=64) and a short-term treatment group (=60), and the long-term treatment group continued to give the combined treatment until the completion of 30 days, and the short-term treatment group discontinued rTMS from the 11th day and continued hyperbaric oxygen (HBO) treatment until the completion of 30 days, comparing the mini-mental state examination (MMSE), functional independence measure (FIM) scale score, P300 latency and wave amplitude measurement of ERP before and after treatment in each group.There were no significant differences in MMSE, P300 latency, and P300 wave amplitude scores after 10 days of treatment in DEACMP patients compared with before treatment (>0.05), while there were significant differences in FIM scores compared with before (<0.05); there were statistically significant differences in the scale scores after 30 days in the long-term treatment group compared with 10 days in the same group and 30 days in the short-term treatment group, respectively (<0.05); There was no statistically significant difference (>0.05) between the scores of the scales in the short-term treatment group after 30 days compared with the same group after 10 days.Hyperbaric oxygen combined with rTMS treatment can significantly improve the cognitive function and self-care ability of DEACMP patients, and the longer the treatment period, the more significant the improvement of patients’ cognitive and self-care ability.

Delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning; Hyperbaric oxygen; Repetitive Transcranial magnetic stimulation; MMSE; FIM

R454

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.009

江西省卫生计生委立项课题（20187008）

周密，电子信箱：zhoumi96@163.com

（2022–09–29）

（2023–08–29）