利妥昔单抗联合CHOP 化疗对HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者乙型肝炎病毒再激活的影响

苏元波，李艳，刘超，胥婕，李其辉，董菲*

1北京大学第三医院感染疾病科，北京 100191；2北京大学第三医院血液内科，北京 100191

我国是淋巴瘤高发国家，年发病率约为6.52/10万，即每年约有8.95 万名新发淋巴瘤患者[1]。弥漫大B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)中最常见的病理类型[2]，其标准化疗方案是利妥昔单抗联合环磷酰胺、蒽环类、长春碱及泼尼松(Rituximab-CHOP，R-CHOP)方案。利妥昔单抗是CD20 单克隆抗体，主要用于治疗血液系统疾病[3-6]，近年来在神经系统疾病、肾脏疾病及多种自身免疫性疾病的治疗中广泛应用[7]，但该药物可产生长期的免疫抑制，增加机会性病毒感染及乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活的风险[8-9]。

乙型肝炎表面抗原(hepatitis B virus surface antigen，HBsAg)阴性/乙型肝炎核心抗体(hepatitis B core antibody，抗-HBc)阳性(即存在HBV 既往感染)的淋巴瘤患者存在化疗诱导HBV再激活的风险，特别是使用利妥昔单抗的患者[10]。目前对于HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性的淋巴瘤患者接受R-CHOP 化疗时是否需要给予预防性抗病毒治疗仍存在争议[10-13]。国内对HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性的淋巴瘤患者接受R-CHOP化疗后HBV再激活的研究较少，且样本量较小[14-15]。本研究分析目前国内较大样本量的HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性DLBCL 患者R-CHOP 化疗后HBV 再激活的发生率及危险因素，以期为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2010 年1 月－2018 年4月本院血液科收治的187例HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性DLBCL 患者的临床资料，化疗前均接受肝功能指标[包括谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)]、HBV血清学标志物[包括HBsAg、乙型肝炎表面抗体(hepatitis B surface antibody，抗-HBs)、抗-HBc、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)、乙型肝炎e抗体(hepatitis B e antibody，抗-HBe)]及HBV DNA 检测。纳入标准：(1)病理证实为DLBCL 且接受RCHOP 免疫化疗方案的患者；(2)HBV 血清学标志物为HBsAg 阴性且抗-HBc 阳性；(3)基线HBV DNA 均低于检测下限且未接受预防性抗病毒治疗。排除标准：(1)既往接受过任何免疫抑制治疗(器官移植、自身免疫性疾病、其他恶性肿瘤)或有人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染史；(2)既往患有其他原发性肝病，如慢性丙型肝炎、自身免疫性肝炎或肝豆状核变性。本研究已通过北京大学第三医院医学伦理委员会审查[(2022)医伦审第(304-02)号]。

1.2 方法 记录患者淋巴瘤临床分期(Ann Arbor 分期)、免疫化疗方案及疗程、含利妥昔单抗疗程；检测化疗前及化疗后1～2 个月患者的肝功能指标；每次化疗前，采用罗氏公司电化学发光法试剂盒检测HBV血清学标志物；采用罗氏公司HBV DNA荧光探针法试剂盒检测HBV DNA，检测下限为100 U/ml。

1.3 结局指标及诊断标准 主要研究终点为HBV再激活发生率，HBV 再激活标准为满足以下2 项中的至少1 项：(1)在进行免疫化疗或免疫抑制剂治疗期间或之后，血清HBV DNA 由不可测转为可测；(2)HBsAg 由阴性转为阳性[16]。次要研究终点为HBV再激活相关肝炎发生率，HBV 再激活相关肝炎定义为HBV 再激活患者血清ALT 水平升高3 倍以上，超过100 U/L[10]。分析免疫化疗对HBV 再激活的影响及预后情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0 软件进行统计分析。不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，两组间比较采用两个独立样本比较的非参数秩和检验(Mann-WhitneyU检验)；计数资料以例(%)表示，两组及多组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 187 例HBsAg 阴性/抗-HBc阳性的DLBCL 患者接受R-CHOP 化疗后，13例发生HBV 再激活，占7.0%，为HBV 激活组；余174 例为HBV未激活组。HBV激活组患者年龄明显高于HBV未激活组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组性别、Ann Arbor 分期、抗-HBs(+)比例、抗-HBe(+)比例、基线ALT、总化疗疗程、含利妥昔单抗疗程及随访时间差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 两组HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性的DLBCL 患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between two groups of HBsAg(-)/anti-HBc(+) DLBCL patients

2.2 HBV再激活患者的肝功能指标、HBV血清学标志物及HBV DNA 水平变化 13 例HBV 再激活患者中，2例ALT水平升高，出现HBV再激活相关肝炎，HBV 再激活相关肝炎的总发生率为1.1%(2/187)，HBV 再激活患者的ALT 最高至555 U/L，未出现HBV 再激活相关暴发性肝炎患者；2 例(2/13，15.4%)因HBV再激活相关肝炎中断化疗，2例(2/13，15.4%)停用利妥昔单抗治疗。

13 例HBV 再激活患者中，7 例(7/13，53.8%)HBsAg由阴性转为阳性，3例(3/13，23.1%)HBeAg由阴性转为阳性；13例(13/13，100.0%)HBV DNA由基线不可测转为可测，其中3例患者HBV DNA 水平超过105 U/ml；HBV 再激活发生在开始化疗后的第2～26 个月。2 例(2/13，15.4%)患者HBsAg 或HBeAg 转为阳性(HBsAg及HBeAg转为阳性各1例)的时间先于可测及HBV DNA的时间(表2)。

2.3 HBV再激活患者的预后 13例HBV再激活患者中，9 例接受恩替卡韦抗病毒治疗，4 例未接受抗HBV病毒治疗。10例患者在随访过程中HBV DNA恢复至不可测水平，其中7 例接受恩替卡韦抗病毒治疗，3例未接受抗病毒治疗。2例HBsAg 阳性患者在随访过程中HBsAg 转为阴性。所有HBV 再激活患者的ALT水平均恢复至正常(表2)。

3 讨 论

接受相同免疫化疗后的淋巴瘤患者因HBV血清学标志物水平不同，发生HBV再激活的风险也存在差异。有研究报道，HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者化疗后HBV再激活率为2.4%～41.5%，与研究的样本量、随访时间及化疗方案差异等因素有关[17-20]。对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性的淋巴瘤患者，在接受免疫化疗时是否需要进行预防性抗病毒治疗仍存在争议[12-13,19-21]。

R-CHOP 方案是DLBCL 患者的标准化疗方案，HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性的DLBCL 患者在接受R-CHOP 化疗后存在HBV 再激活及肝炎复发的风险[10,19]。本研究结果显示，在未接受预防性抗病毒治疗时，HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性的DLBCL 患者接受R-CHOP 方案后HBV 再激活发生率为7.0%，为中度风险[22]，其中30.8%的HBV 再激活患者因HBV 再激活而中断化疗或停用利妥昔单抗治疗。两项meta分析表明，未接受预防性抗病毒治疗的HBsAg阴性/抗-HBc 阳性淋巴瘤患者的HBV 再激活发生风险为6.3%～9.0%，故建议接受含利妥昔单抗治疗的患者考虑预防性抗病毒治疗[23-24]。本研究中HBV 再激活发生率为7.0%，鉴于HBV再激活后对患者原发病治疗的影响，建议对接受R-CHOP 化疗的HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性患者给予预防性抗病毒治疗，以降低HBV再激活的风险[19-20]。

有研究表明，HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者在接受化疗后可出现HBV再激活相关暴发性肝炎甚至导致死亡[25-26]。本研究结果显示，HBsAg 阴性/抗-HBc阳性的DLBCL 患者在接受R-CHOP 化疗后，HBV 再激活相关肝炎发生率较低(1.1%)，患者预后较好，未出现HBV再激活相关暴发性肝炎。因此，对不能接受预防性抗病毒治疗的患者，需密切监测肝功能指标及HBV 标志物，以便尽早发现HBV 再激活[10,17,27]。

有研究显示，定期监测HBV DNA水平有助于发现HBV 再激活患者[10,17,28]。本研究中HBV 再激活患者大多肝功能正常，53.8%的HBV再激活患者HBsAg由阴性转为阳性，100%的HBV 再激活患者HBV DNA 由不可测转为可测。2 例患者HBsAg 或HBeAg转为阳性的时间先于可测及HBV DNA的时间，表明密切监测HBV血清学标志物同样具有重要的临床意义。因此，在接受R-CHOP 化疗的患者中密切监测HBV DNA、HBV血清学标志物及肝功能指标，有助于早期发现HBV再激活[10,17,27]。本研究中2例患者化疗结束后随访期间HBsAg 由阳性再次转为阴性，3 例未接受抗病毒治疗患者HBV DNA恢复至不可测的水平，表明HBV再激活与化疗引起的免疫抑制有关，在停止使用免疫抑制药物之后，患者自身免疫功能恢复，使部分患者HBV 再激活表现为自限性疾病[5,10]。但本研究也有不足之处：一是为回顾性研究，对结论的论证能力不强；二是研究对象的病理分型均为DLBCL，可能会造成选择偏倚；三是HBV 再激活后患者的进一步治疗方案目前尚缺乏统一标准。

综上所述，HBsAg 阴性/抗-HBc阳性的DLBCL 患者接受R-CHOP 方案化疗后HBV再激活为中度风险，建议给予预防性抗病毒治疗；HBV再激活相关肝炎发生率较低，密切监测患者的HBV DNA及HBV血清学标志物对早期发现HBV 再激活具有重要的临床意义。