血液系统疾病患者置入中心静脉导管发生血栓相关危险因素的Meta分析

杨亚坤,宋 燕,赵金娜,刘 娟,许凤锐,吕攀攀

经外周静脉留置中心静脉导管(peripherally inserted central catheter,PICC)因操作简单、使用安全、疼痛轻,可明显改善患者的生活质量并降低医疗费用[1],已被广泛用于需长期化疗的急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统患者。据统计,我国每年有50万～100万例次血液病患者需进行PICC置入。但PICC相关的并发症,包括导管相关血栓、感染、医疗相关皮肤损伤、导管脱出、导管堵塞等,发生率较高[2]。其中经外周静脉穿刺置入中心静脉导管相关血栓(peripherally inserted central catheter- related thrombosis,PICC-RT)是PICC 置管后的常见并发症之一。近年来研究发现,PICC-RT风险率已由28%降低至5%[3-5],但行PICC置管患者呈增多趋势,所以PICC-RT发生率仍较高。PICC-RT可能中断静脉治疗,给患者增加巨大的心理及经济负担,增加全身感染的风险,更为严重的是栓子脱落可能导致肺栓塞,甚至死亡[6]。最新临床试验表明,PICC患者预防性使用低剂量华法林或低分子肝素并不能降低PICC-RT发生率[7,8]。已有文献对血液系统疾病患者PICC-RT危险因素进行前瞻性或回顾性研究,但因其样本量差异、研究患者群体不同等因素的限制而得到了明显异质性结果。本研究通过Meta 分析对血液系统患者PICC-RT危险因素的文献进行系统性评价,为临床上预防 PICC-RT提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 首先使用计算机系统对以下数据库进行系统文献检索:PubMed、Cochrane Library Web of Science、Medline、EMBASE、中国知网、维普、万方等。检索策略为主题词和自由词组合: peripherally inserted central venous catheters or PICC,haematological malignancies or leukemia or lymphoma or Multiple myeloma or Myeloproliferative disease,risk factor;中文检索关键词主要包括,外周静脉留置中心静脉导管、血液系统、白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病和高危因素;文献类型为病例对照研究文献; 检索时限自建库至2022年6月,为避免遗漏相关文献,本研究对检索纳入研究文献中的参考文献也进行了查阅。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)明确诊断为血液系统疾病,患有急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病等;(2)涉及探讨血液系统疾病患者 PICC导管相关血栓的病例对照研究;(3)相关文献语言为英文或中文。排除标准:(1)个案、病例报告、信件、评论文章及会议报告;(2)相关文献缺少合格的研究数据;(3)临床资料不完整。

1.3 数据提取 首先由两位本研究组评价员按照既定检索策略进行文献筛查,通过标题及摘要共同决定是否阅读全文以纳入本研究,然后独立评估文章质量并提取相关研究数据,对所有研究进行双重检查,如有分歧则通过与另外一名评价员讨论进行投票。提取研究的相关信息:(1)纳入研究的详细信息:包括第一作者、国家、研究起止时间及发表年份等;(2)研究人群的临床特征:样本量、患者年龄、性别等;(3)各研究血栓例数及与PICC-RT有关的独立危险因素。

1.4 质量评价 对纳入的研究均通过纽卡斯尔-渥太华量表(the newcastle-ottawa scale, NOS)进行质量评价[9]。该量表包括3个类别,8个条目,具体为:(1) 研究人群的选择。包括病例的诊断和定义、病例代表性、对照的选择和对照的定义四个条目;(2)组间可比性;(3)暴露因素。包括暴露的调查和评估、病例和对照调查方法和无应答率三个条目。其得分范围为0～9分,其中≥5分表示为高质量研究。若经过全面评分后<4分则排除该研究。由两位评价员负责评分,若评分期间产生分歧,通过讨论解决,从而达成共识。

1.5 统计学处理 采用 RevMan 5.3统计软件进行数据分析。计数资料采用比值比(Odd Ratio,OR)或相对危险度(relative risk,RR)为疗效分析统计量; 计量资料采用均数差(MD);各效应量均以95%可信区间(CI) 表示。为判断联合各试验进行分析的合理性,采用χ2检验进行各试验间的异质性检验。若无异质性(I2≤50%,P>0.10) 采用固定效应模型进行Meta分析;若存在异质性(P≤0.10或I2≥50% ) ,采用随机效应模型进行 Meta分析。并使用漏斗图及Egger检验进行发表偏倚分析。

2 结 果

2.1 纳入文献 根据本研究设定的检索策略最终共检索935篇研究文献,根据纳入排除、排除重复研究并对标题或摘要进行筛选后,共有31篇关于PICC-RT危险因素病例对照试验的研究文献。通读全文进一步评估NOS评价总分大于4分的文献纳入本研究,最终本研究纳入14篇文献,共对3127例血液系统疾病患者进行分析。

2.2 纳入文献的基本特征 14篇病例对照研究文献,包括英文5篇,中文9篇[10-23 ]。本研究纳入的3127例患者中,涉及PICC-RT危险因素38项,发生PICC-RT的297例(9.49%)为研究组,未发生PICC-RT的2830例(90.51%)分对照组。本研究纳入文献的基本特征(表1)。

表1 纳入血液系统疾病患者置入中心静脉导管发生血栓研究的14篇文献的基本特征

2.3 Meta分析结果 本研究涉及38个可能与PICC-RT有关的影响因素,包括淋巴细胞白血病亚型、D-2聚体水平、重复置管等17个危险因素仅涉及到1项单独研究,无法进行系统分析,故将此17项影响因素进行排除,剩余21项危险因素进行Meta分析。在异质性检验中,置管位置、置管血管、合并糖尿病、纤维蛋白原水平升高4项危险因素结果提示I2>50%,P<0.01,使用随机效应模型进行分析,其余17项因素全部使用固定效应模型进行系统分析,分析结果表明:(1)年龄≥60岁;(2)合并感染;(3)危险度分层为中高危;(4)BMI≥25;(5)体力状态ECOG评分≥2分;(6)既往手术史;(7)PICC导管尖端位置异常;(8)非隧道式PICC;(9)血小板水平≥350×109/L;(10)置管时间>6个月,共10个PICC-RT相关危险因素,具体Meta分析结果见表2。纳入研究数量≥3篇,且系统分析结果具有统计学意义的PICC-RT相关危险因素Meta分析森林图(图1)。

表2 血液系统疾病患者置入中心静脉导管发生血栓影响因素的Meta分析

图1 纳入研究数量≥3篇、具有统计学意义的PICC-RT的危险因素Meta分析森林图

3 讨 论

本研究共纳入14篇文献进行分析,共计涉及38项影响因素, 对3127例血液系统疾病患者进行了系统分析。本研究发现,3127例中有297例(9.49%)发生静脉血栓,高于文献[24]报道的非PICC患者静脉血栓的比例(4.48%),表明PICC是静脉血栓的独立危险因素。本研究表明:(1)年龄≥60岁;(2)合并感染;(3)危险度分层为中高危;(4)BMI≥25;(5)ECOG评分≥2分;(6)既往手术史;(7)PICC导管尖端位置异常;(8)非隧道式PICC;(9)血小板水平≥350×109/L;(10)置管时间>6个月,共10个为PICC-RT相关危险因素,并将10项危险因素分为患者自身因素、疾病相关因素、导管因素三方面进一步分析。

3.1 患者自身因素 本研究发现,年龄≥60岁是发生PICC-RT的重要危险因素,老年患者血管内皮细胞相对于年轻人产生更多的促凝血剂,促使血液处于高凝状态,且其血管弹性降低,加重血栓发生的风险。中国临床肿瘤学会肿瘤血栓专家共识也将高龄做为肿瘤患者深静脉血栓的独立危险因素[25]。BMI≥25 kg/m2时体内血脂过高导致血液黏稠,血流减缓,血脂沉积于血管内皮,诱发血栓的发生。ECOG评分≥2分的患者日间活动明显减少,同样会使血流速度减缓,促进栓子沉积。有研究表明,通过握拳、上肢加压等活动方式,可明显改善血流动力预防PICC血栓的发生[26,27]。因此对于高龄、肥胖、体力下降的患者,应鼓励其适当加强全身或局部活动,促进血流动力,减少静脉血栓的发生。过高的血小板受到物理刺激后,更易导致血小板聚集形成血小板凝块,这些凝块通过凝血酶促进纤维蛋白原转为纤维蛋白,纤维蛋白相互交织使凝块与血细胞聚集在一起形成血栓。

3.2 疾病相关因素 本研究对淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者进行了疾病的危险分层,结果发现中高危患者更易发生血栓,其原因:此部分患者肿瘤负荷更大,组织因子及凝血因子的含量更高,易引起血液凝结。且其纤溶能力降低,导致血液高凝,增加静脉血栓发生风险。合并感染其可激活单核-巨噬细胞系统,通过炎症因子促进释放凝血酶, 或血栓调节素蛋白 C 途径抑制细胞表面的抗凝物质活性,促进血栓形成。有学者发现,1型干扰素(IFN)通过放大高迁移率族蛋白B1(HMGB1)进入血流的释放,介导革兰氏阴性杆菌诱导血液凝血障碍,甚至导致DIC的发生[28]。

3.3 导管相关因素 有研究发现,导管末端位置理想状态下处于上腔静脉下1/3处水平,此处血流丰富,输注化疗药后被快速稀释,减轻化疗药物对血管内膜的损伤[21]。PICC异常位置血管血流量小,延长化疗药物和血管内膜的接触时间,加重内膜损伤,从而引起PICC-RT。Lobo等[29]发现,较长的PICC 留置时间会增加深静脉血栓的发生风险,本研究结论与其一致,可能原因是血管内皮损伤程度随PICC置管时间延长而加重,PICC-RT发生风险亦随之增加。有研究显示,与隧道式PICC比较,常规PICC更易发生PICC-RT,其原因可能与上臂常规置管区域内静脉管径较小或血管存在分支、分布异常有关[30]。而隧道式PICC将血管穿刺位置提高至血管管径较粗处,且其拥有更高的稳固性,减少患者因肢体活动导致的导管与血管摩擦的损伤,从而减少血栓的发生[31]。

本研究异质性检验的结果显示, 置管位置、置管血管、合并糖尿病、纤维蛋白原水平升高4项的异质性较高(I2>50% )。其原因在于纳入患者病种、病情、化疗方案等因素均未统一,造成异质性较大,从而使结果发生偏倚。此外,纳入患者置管的导管材料、类型、口径及护理人员经验的不同也是影响异质性的重要因素。因此,在未来的研究中我们需要更高质量的证据,对危险因素进行更详细的研究,从而降低异质性。

本研究仍存在一定的局限性:(1)仅对血液系统患者PICC-RT相关危险因素进行了分析,未进行血栓风险模型构建;(2)纳入的14篇文献均为回顾性研究,相较于前瞻性研究,其论证强度稍弱,未来需要引进更多论证强度高的研究进行支持;(3)纳入的研究及样本量较少,对最终的分析结果有一定的偏倚。

综上所述, 本研究结果提示,在血液系统患者 PICC 置管前后,应控制血栓危险因素, 尽量降低 PICC-RT的发生风险。本结论具有一定的临床意义与价值,为血液系统高危PICC-RT患者提供了预防血栓的理论依据。