甲状腺乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者中央淋巴结转移的危险因素及术前预测价值

孙甲甲,周广磊,任含笑

随着甲状腺癌患病率升高,甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)的规范化治疗越来越受到关注[1,2]。美国甲状腺协会指南提出,对临床转移阴性的分化型甲状腺癌患者,淋巴结不需要做预防性清扫[3]。该指南中趋于保守的建议得到国内外甲状腺外科医师认可,建议减少手术范围,减少放射性碘,减少监测性检查[3,4]。但对于初始颈部淋巴结肿大的患者,是否应进行预防性淋巴结清扫的研究较少。值得注意的是,在PTC患者中发现较高比例合并桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)者[5]。HT是一种慢性淋巴细胞性甲状腺炎,是最常见的自身免疫性甲状腺疾病。HT患者由于甲状腺长期慢性炎症导致中央淋巴结增大[5]。有研究表明,尽管PTC伴HT患者手术中清扫的中央淋巴结数量增加,但阳性淋巴结检出率并未增高[6]。因此,甲状腺外科医师如何在术前区分PTC伴HT患者的良、恶性淋巴结是一个值得研究的问题。基于此,本研究探讨PTC伴HT患者中央淋巴结转移的危险因素,旨在利用无创参数构建术前可预测中央淋巴结是否存在转移的模型,以期进一步帮助外科医师术前对此类患者是否行中央淋巴结清扫进行合理临床决策。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2020-01至2022-12武警特色医学中心收治的PTC伴HT患者临床资料257例。纳入标准:(1)年龄>18岁;(2)PTC及HT均经过病理组织学确诊[2];(3)存在颈部淋巴结肿大;(4)无甲状腺放射治疗史;(5)术前均行甲状腺超声、血清甲状腺功能检查。排除标准:(1)继往有甲状腺手术史或先天甲状腺缺如;(2)未行淋巴结病理检测;(3)合并其他头颈部肿瘤;(4)合并垂体疾病。

1.2 资料收集及分组 收集患者的基本资料信息,包括性别、年龄(根据第8版UICC/AJCC TNM分期系统将患者年龄分为<55岁和≥55岁)、收集患者BRAFV600E突变状态情况。收集患者术前血清甲状腺功能检查,包括促甲状腺激素(TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白(TG)。收集患者手术信息(所有患者均接受了腺叶切除+中央淋巴结清扫或全甲状腺切除术加中央淋巴结清扫)和甲状腺外浸润情况(即术中发现周围肌肉或软组织浸润)。收集PTC的病理组织类型,所有手术标本均由病理科检查。患者根据病理结果中是否存在中央淋巴结转移分为中央淋巴结转移组和无中央淋巴结转移组。

1.3 超声检查 术前彩色多普勒超声检查情况:原发肿瘤大小、多灶性、纵横比、肿瘤部位、肿瘤纵向位置(甲状腺上、中和下部),肿瘤性质、肿瘤边界、边缘、钙化(分为无钙化,微钙化即直径<1 mm,大钙化即直径>1 mm;当同时存在微钙化和大钙化,仅计入微钙化例数)、结节回声情况、包膜关系(侵袭与否)和肿瘤中血管情况(无血管、外周血管、有限血管和条状血管)。术前彩色多普勒超声中央淋巴结检查情况:淋巴结病受累、边缘情况、淋巴结皮质(变薄,皮质厚度小于强回声区直径一半;正常;增厚,皮质厚度大于强回声区直径一半)、淋巴门(正常、不清、消失)、钙化情况。

2 结 果

2.1 一般资料 最终入组257例,118例(45.91%)为中央淋巴结转移组,其中男10例,女108例。139例为无中央淋巴结转移组,其中男3例,女136例。两组比较,甲状腺结节大小及肿瘤纵向位置分布比例差异有统计学意义(P<0.05)。与无中央淋巴结转移组比较,中央淋巴结转移组TGAb水平高,TPOAb水平低,甲状腺外侵袭数量多,淋巴结个数多,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

2.2 超声检查 两组超声检查中肿瘤边缘、肿瘤钙化、中央淋巴结边缘、中央淋巴结皮质、淋巴门、中央淋巴结钙化及甲状腺外侵袭情况差异有统计学意义(P<0.05,表2)。

2.3 PTC伴HT患者发生中央淋巴结转移的Logistic回归分析 将表1和表2中两组具有统计学差异项纳入多因素logistic回归分析,结果可见,肿瘤位置、中央淋巴结边缘不规则、中央淋巴结微钙化、血清TGAb水平升高是PTC伴HT患者中央淋巴结转移发生的独立危险因素(表3)。

表1 两组甲状腺乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者一般资料比较 (n;%)

表2 两组甲状腺乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者甲状腺结节超声检查 (n;%)

(续表)

表3 甲状腺乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者中央淋巴结转移发生的多因素logistic回归分析

3 讨 论

PTC是一种起源于甲状腺滤泡的恶性肿瘤,近年来随着PTC患病率的增高,接受手术治疗的患者也不断增加。对于PTC患者的过度诊疗趋势也引起了一定关注。尽管国外已经主张对cN0状态的PTC患者仅行甲状腺叶切除术,不再进行预防性中央淋巴结清扫[1,3,7]。我国对于中央淋巴结的治疗一直是甲状腺外科领域争议的话题,尤其当PTC伴有HT时,手术医师如何在术前区分良性增生淋巴结与恶性淋巴结是决定中央淋巴结精确手术方案的关键环节。

尽管已经有研究探讨了PTC患者中央淋巴结转移预测风险因素[8,9],但关于PTC伴HT这一特殊患者群体研究较少。本研究综合了患者术前的甲状腺功能检查、超声特征或基因检测等多种临床因素,探讨此类患者中央淋巴结转移的潜在危险因素。本研究共纳入PTC伴HT患者257例,其中118例(45.91%)发生了中央淋巴结转移,这与既往研究类似[10,11]。本研究结果显示,与无中央淋巴结转移组比较,中央淋巴结转移组TGAb水平更高,TPOAb水平更低,甲状腺外侵袭数量更高,淋巴结个数更多。TGAb和TPOAb是HT的标志性诊断物,既往已有研究报道TGAb、TPOAb变化趋势对甲状腺术癌转移和复发具有一定预测价值[5]。

本研究纳入了无创超声检查分析甲状腺和肿大淋巴结特征。术前甲状腺超声检查对PTC较小转移灶敏感性有限,诊断的准确性也受限于操作者的经验[12,13]。本研究发现,中央淋巴结转移组术前超声检查仅发现57%患者淋巴结受累,超40%患者术前超声并未被检出,其中发生中央淋巴结转移患者超声下中央淋巴结边缘不规则、中央淋巴内微钙化比例相对更高。

本研究logistic回归分析结果发现,肿瘤位置低、TGAb高(>1150 U/ml)、中央淋巴结边缘不规则、中央淋巴内微钙化是PTC伴HT患者发生中央淋巴结转移的独立危险因素。关于PTC生长位置与淋巴结转移关系也得到验证[13]。有研究显示,甲状腺上方的PTC具有更高的淋巴结转移风险[14]。Meta分析结果显示,原发肿瘤位于中央和下极是cN0患者发生中央淋巴结转移的危险因素[15]。高水平TGAb也是中央淋巴结转移的独立危险因素。TGAb是自身免疫性甲状腺病患者血清常见抗体,一定程度上与HT患者甲状腺组织损伤关系密切。TGAb与PTC合并HT患者中央淋巴结转移关系继往较少报道,但部分研究证实,血清TG水平与PTC患者的远处淋巴结转移和跳跃转移显著相关[16,17]。TG是TGAb的靶抗原,但本研究并未发现TG水平与PTC伴HT患者中央淋巴结转移具有较强相关性。这可能与患者体内TGAb较高影响TG水平有关。另一方面,在术后随访期间,TG水平升高常用于预测PTC患者的复发,具有合理的敏感性和特异性[18]。对于TGAb是否在PTC伴HT患者中具有类似作用值得今后进一步研究。

本研究存在一定不足。首先,本研究为单中心研究,本中心为当地较高水平医学中心,收治患者相对复杂,因此与不同地区和医院中PTC伴HT患者发生中央淋巴结转移的比例可能存在差异,这值得进行继续探讨。其次,超声检查结果一定程度上受限于检查操作者经验,可能存在一定偏倚,未来超声检查规范化的操作、诊断和报告有助于减少这种偏倚。此外,受限于纳入患者疾病的特殊性和发病率,纳入患者数量相对有限。未来需要更多前瞻性多中心研究进一步验证我们的结论。

综上,PTC伴HT患者的肿瘤位置较低、高水平TGAb、术前超声显示中央淋巴结边缘不规则和微钙化是中央淋巴结转移的影响因素。这可在一定程度上帮助外科医师术前更好地识别中央淋巴结转移高风险患者,以进行分层诊疗。