痛泻要方合四逆散治疗腹泻型肠易激综合征疗效及安全性系统评价*

胡彦君，黄洁瑶，肖亚平，方 伟，杨浩然，钟良才，罗小河，李柏群

（重庆大学附属三峡医院，重庆 404000）

肠易激综合征（IBS）为临床常见慢性肠道功能紊乱性疾病，持续、反复发作，临床主要表现为排松散便或水样便，主要症状为腹痛或腹部不适，常伴排便习惯改变和（或）大便性状异常［1］，女性发病率为男性的2～4 倍［2］。根据症状，腹泻型IBS（IBS-D）为IBS 最常见的一个亚型［3］，其具有普遍性、慢性、反复性的特点，且常与其他功能性肠道疾病有重叠症状［4］，无明显致死性，但严重影响患者的生活质量与身心健康。目前，IBS-D尚无理想的治疗方法和药物。止泻药、5-羟色胺（5-HT）剂和解痉药通常用作一线或二线治疗药物，但重复和长期使用存在耐药性［5］，也易发生不良反应［6］。痛泻要方记载于朱丹溪的《丹溪心法·泄泻卷》，被历代医家作为治疗肝郁脾虚型泄泻的首选方剂，治疗包括IBS-D 在内的胃肠道功能障碍疾病的疗效较好［7］。四逆散是张仲景在《伤寒论》中记载的治疗温热病的代表处方，常用于治疗因肝郁脾滞所致的脘腹疼痛和泄利下重等证候。痛泻要方通过减轻行为痛觉、内脏超敏反应和止泻来减轻IBS-D 症状，能抑制蛋白酶激活受体2（PAR-2）表达，降低结肠黏膜中P 物质（SP）、肿瘤坏死因子- α（TNF-α 和白细胞介素-6）（IL-6）的水平，并减少粪便丝氨酸蛋白酶［8］。四逆散已被广泛用于治疗肝炎、功能性消化不良、抑郁症、胃肠道等疾病［9］，其治疗IBS 的疗效较好，且不良反应较少［10］。现代药理学研究表明，四逆散可显著提高模型大鼠的腹部缩回反射（AWR）的最小容量阈值，并能缓解内脏超敏反应状态［11-12］。两方合用，既可疏肝条达气机，又可补脾升发阳气。为此，本研究中采用Meta 分析的方法评价了痛泻要方合四逆散治疗IBS-D 的有效性与安全性，为临床应用提供循证参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为痛泻要方合四逆散治疗IBS-D 的随机对照试验（RCT）。无论是否实施盲法、分配隐藏及报道失访和退出情况，仅限中英文文献。研究对象为IBS - D 患者，符合《2020 年中国肠易激综合征专家共识意见》中诊断标准［1］，临床分型为腹泻型；年龄、性别不限，组间基线一致性良好；无严重的心、肝、肾功能异常；非孕妇、儿童及老年患者；无溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠道肿瘤等器质性病变，无痢疾、肠寄生虫、乳糖不耐受症、药品不良反应引起的排便异常；无消化系统手术史和精神病史。

排除标准：仅有摘要；临床诊断符合IBS，但临床分型为便秘型或腹泻与便秘交替型；无对照药品；重复发表及数据重复或错误；数据无法提取和利用。

1.2 文献检索策略

采用计算机检索PubMed，The Cochrane Library，Embase，Medline 及中国知网（CNKI）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方（WanFang）数据库，检索时限为自建库起至2022 年2 月。中文数据库采用题名和主题词相结合的方式进行检索，检索词为“痛泻要方”“四逆散”“肠易激综合征”及“痛泻要方”AND“四逆散”AND“肠易激综合征”；英文检索词为“Tongxie Yaofang”“Sinisan”“irritable bowel syndrome（IBS）”及“Tongxie Yaofang”AND“Sinisan”AND“irritable bowel syndrome”OR“IBS”。包括会议论文和学位论文。

1.3 文献筛选、数据提取与质量评价

由2 位研究者按纳入与排除标准独立筛选文献和提取数据。首先阅读文题及摘要进行初筛，排除明显不相关的文献，并交叉核对，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛，如遇分歧则与第三方讨论决定，直到达成一致意见。提取纳入研究中第一作者、发表年份、样本量、干预措施、结局指标等信息。其中，结局指标包括①腹痛、腹胀、腹泻症状积分，②总有效率，③5 - 羟色胺（5 - HT）水平，④中医症状总积分，⑤大便次数、大便性状、体倦乏力症状积分，⑥复发率，⑦血清白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素8（IL-8）水平，⑧不良反应，⑨生活质量。

按Cochrane 评价手册中的风险偏倚评估工具进行质量评价，包括随机分配方法、隐蔽分组、是否采用盲法、是否对结局评估实施盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。由2 位评价员独立完成，再进行交叉核对。如遇分歧则双方讨论决定，或由第三方裁决。

1.4 统计学处理

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件处理数据。二分类结局指标的效益值用相对危险度（RR）表示，连续结局效应指标采用均数差（MD）和95%置信区间（95%CI）。通过Q检验和I2检验进行异质性检验，若各研究间的P≥0.1 且I2＜50%，则采用固定效应模型进行Meta 分析；反之，则进行敏感性分析，再采用随机效应模型进行Meta 分析。若异质性过大，则仅作描述性分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。针对文献数不少于10篇的指标作倒漏斗图分析，观察其分布形态，判断是否有发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献基本信息

初步检索出相关文献65 篇，经过NoteExpress 软件查重剔除后获得文献43 篇；通过阅读文献标题和摘要后获得文献24篇，去除非RCT、疾病分型不符合纳入标准及不相关文献，剩余17 篇文献；再阅读全文后排除4篇无阳性对照、1篇指标不符合要求、2篇数据无法提取的文献。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of literature screening

最终共纳入10 篇文献［13-22］，均为中文文献，未见多中心试验研究，发表时间为2011 年至2016 年，涉及IBS - D 患者692 例。其中，试验组（采用痛泻要方合四逆散治疗）361例，对照组（采用化学药物治疗）331例。

2.2 纳入研究质量评价

纳入的研究质量不高。10 项研究［13-22］均提及随机分组，2 项研究［13，22］采用随机数字表法；1 项研究［18］采用就诊先后顺序随机分组；1项研究［16］采用平行对照方法，按患者就诊的先后顺序进行编号，采用DPS 统计软件的完全随机分组；其余6 项研［14-15，17，19-21］究均未详细描述随机方法。所有研究均未交代分配隐藏方式。3 项研究［16，21-22］报道了“随访”“复发率”，随访时间为6个月，但未详细描述随访方式；2项研究［16，18］报道了未出现病例退出或失访情况。5 项研究［15-16，18-20］报道了不良反应。所有研究均未描述盲法的实施过程，也无对结局评价者设盲，无利益冲突的声明描述。选择性报告研究和其他偏倚来源均不清楚。所有研究均提及患者年龄、性别等一般资料具有可比性。采用Cochrane 协作网的风险偏倚评估工具进行纳入研究的方法学质量评价。结果见图2。

图2 纳入研究质量评价结果Fig.2 Results of quality evaluation of included studies

2.3 Meta 分析

总有效率：10项研究［13-22］比较了痛泻要方合四逆散与其他方法治疗IBS-D的总有效率。各研究的P=0.98，I2=0，表明异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果试验组的总有效率显著优于对照组［OR=3.88，95%CI（2.52，5.99），P＜0.01］。详见图3 A。

图3 痛泻要方合四逆散治疗腹泻型肠易激综合征疗效Meta分析森林图A.Total effective rate B.Total score of TCM symptoms C.Scores of abdominal pain，bloating，and diarrhea symptoms D.Scores of stool and fatigue symptomFig.3 Meta-analysis plot of the two groups

中医症状总积分：3 项研究［15-16，18］报道了中医症状总积分，各研究的P=0.06，I2=64%，表明异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果3 项研究试验组患者中医症状总积分均显著低于对照组［MD=-1.01，95%CI（-1.30，-0.72），P＜0.01］。详见图3 B。为降低研究间的异质性，对结局指标单项症状积分（腹痛、腹胀、腹泻和大便次数、体倦乏力）等异质性因素进行亚组分析，以提高研究结果的准确性。4 项研究［14，16，18，20］报道了腹痛（215 例）、腹胀症状（208 例）积分情况，2 项研究［14，20］报道了腹泻症状（106 例）积分情况，各研究的P＞0.1，I2= 0，表明异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果试验组患者腹痛、腹胀、腹泻症状积分均明显低于对照组［MD= - 0.27，95%CI（- 0.33，- 0.21），P＜0.01］。详见图3 C。大便与体倦乏力症状积分：2 项研究［16，18］报道了大便次数（107例）、大便性状（115例）、体倦乏力症状（95例）积分情况，各研究的P＞0.1，I2=11%，表明异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果试验组患者大便次数、大便性状、体倦乏力症状积分均显著低于对照组［MD= -0.21，95%CI（-0.32，-0.10），P＜0.01］。详见图3 D。

复发率：3 项研究［16，21-22］比较了痛泻要方合四逆散与其他药物治疗IBS-D 的复发率。文献［16］研究显示，试验组复发1 例，复发率4.00%；对照组复发3 例，复发率12.00%。文献［21］研究显示，随访1个月后，所有患者均无复发。文献［22］研究显示，试验组随访24 例，5 例失访，复发4 例；对照组随访18 例，失访4 例，复发10 例。结果显示，试验组复发率低于对照组，但需更多临床研究进一步验证。

安全性评价：纳入研究的10 项RCT 中，1 项研究［18］观察的65 例患者在治疗过程中均未出现肝肾功能、尿粪常规、心电图异常情况及不良反应；有4 项研究［15-16，19-20］仅报道了试验组和对照组均未发生不良反应；其余研究未报道不良反应。可见，纳入研究对不良反应的报道较少，推测在临床应用中，痛泻要方合四逆散治疗IBS-D的不良反应较少。

其他：有3项研究分别比较了痛泻要方合四逆散与其他药物对IBS - D 患者治疗前后大便急迫与肛门坠胀［14］、5 - HT 水平［14］、IL - 8/ IL - 1β 水平［13］、睡眠障碍及焦虑程度［16］的改善情况。结果显示，试验组优于对照组。但上述文献提供的数据资料不完整，且样本量偏小，故无法进行数据合并分析。

2.4 发表偏倚分析

倒漏斗图适用于研究文献数量不少于10 篇的情况。本研究中仅总有效率分析共纳入10项研究，其他结局指标纳入文献量均少于10 篇，故仅对其总有效率进行倒漏斗图分析，结果见图4。可见，整体图形呈不对称性，提示可能存在发表偏移或方法学质量低，原因可能与盲法、分配隐藏的实施不严谨，或纳入试验样本量小有关；2 篇研究［13-14］由于数据权重一致，导致结果完全重合。

图4 总有效率的偏倚分析倒漏斗图Fig.4 Inverted funnel plot of bias analysis for total effective rate

2.5 用药分析

2.5.1 用药频次

将纳入研究的痛泻要方合四逆散加减方具体药物组方频次进行分析，共有20 味中药，中药出现频次数见图5。20 味中药使用总频次为75 次，使用频次不少于5次的中药共8味，前6味（柴胡、白芍、白术、防风、陈皮、甘草）使用频次较高，共出现48次，占总使用频次的64.00%；其余12味中药使用频次较少。

图5 纳入文献的药物组方频次Fig.5 Frequency for the compositions of included studies

2.5.2 药物功效分类及使用频次

根据中国中医药出版社出版的《中药学》对20味中药按药物功效进行分类，使用频次由高而低依次为补虚药、理气药、解表药、活血止痛药、利水渗湿药、收涩药、消食药、清热药。详见表2。

表2 药物功效分类及使用频次统计（n=75）Tab.2 Frequency statistics of drug classification by efficacy（n=75）

3 讨论

3.1 研究结果分析

IBS - D 是一种慢性功能性胃肠道疾病，为IBS 常见的亚型之一，特征是腹痛/不适和腹泻，且无明显的病理学依据［23］，患者的生活质量低于其他亚型［24］。中医学认为，IBS - D 属“泄泻”“腹痛”等范畴，因饮食不节、内伤走情、感受外邪、劳役禀赋等致肝脾失调，脾运失常，肝气郁结，进而横逆乘脾，致脾胃升降失调、气机逆乱，出现腹痛、泄泻等症状［25］。现代医学认为，IBS-D发病机制主要包括胃肠道功能异常、内脏感觉异常、肠黏膜免疫活性增加、肠通透性增加、脑肠相互作用、肠道感染等［26］。治疗药物有洛哌丁胺/ 胆汁酸螯合剂、解痉剂、三环类抗抑郁药和利福昔明等［27］，但效果不佳。以往RCT 结果显示，痛泻要方合四逆散可显著缓解D-IBS患者的症状，并改善其生活质量［13-22］。

中医药治疗IBS - D 能“无失天信，无逆气宜”，辨证论治在控制疾病病情、预防IBS-D 复发等方面具有显著优势［28］。痛泻要方合四逆散中，柴胡疏肝解郁、升阳举陷，白芍养肝阴、调肝气、缓急止痛，白术燥湿利水、补气健脾，枳实破气除痞、疏畅气机，防风升清止泻，陈皮理气调中、醒脾燥湿，甘草缓急止痛、益气和中并调和诸药，诸药合用具有疏肝理脾、调气机止痛泻的功效，可有效改善患者的病情。痛泻要方具有缓解平滑肌收缩和减少内脏超敏性的功效，可能与结肠组织中5 - HT 和P 物质的调节有关［29］；四逆散中主要成分芍药苷、柚皮苷、甘草酸可能是治疗IBS的潜在成分［30］。范玉玲等［31］对四逆散治疗IBS的综合疗效进行系统评价，结果显示，四逆散加减治疗IBS 的临床疗效优于西医常规疗法。尽管痛泻要方合四逆散治疗IBS-D 在临床和基础研究方面均已获得一定效果，但目前临床上仍缺乏较高循证证据的支持。

本研究中对纳入的10 篇文献进行了综合分析，结果显示，痛泻要方合四逆散治疗IBS-D的总有效率，腹痛、腹胀、腹泻症状积分，大便次数、大便性状、体倦乏力症状积分均显著优于对照组；且临床症状存在明显异质性，可能由于针对临床总有效率和症状评分的评估标准不同；试验组复发率显著低于对照组，但需更多临床研究进一步验证；两组均未发生明显不良反应。

在用药分析上，本研究结果显示，使用频次较高的6 味中药为柴胡、白芍、白术、防风、陈皮、甘草。其中，柴胡升阳举泻、疏肝理气，白术健脾益气，白芍止痛理气、活血养血，防风升清止泻、燥湿止痉，陈皮理气疏肝、调畅气机，甘草补脾益气、调和诸药。这些高频药物提示中药治疗IBS-D 宜疏肝健脾，渗湿止泻，调和脾胃。使用频率最高的为补虚药，其次为理气药，提示临床治疗IBS-D 可采用疏肝理脾的治疗原则及补而不滞的用药理念。

3.2 方法学质量评价及研究局限性

10项研究中，仅2项研究采用随机数字表法进行随机分组，2 项研究采用就诊先后顺序进行随机分组，其余文献仅简单提及随机，未对随机序列的产生进行描述，导致在随机风险评价时多数研究存在的风险是不确定的，增加了研究过程中的选择偏倚；所有研究均未描述盲法的实施过程，导致无法避免测量偏倚和实施偏倚，影响研究结果的真实性和客观可靠性；所有研究均未报道分配隐藏方案，则无法避免选择偏倚；只有2项研究报道无脱落、病例退出情况，其余研究均未报道，故无充分信息判断结局数据是否完整。纳入研究多采用临床症状、体征等综合指标，未采用反映IBS-D患者心理状态的评价指标，故存在观察评价体系不完善。且多数研究未在研究目的中写明观察指标，直接报道研究结果，故无充分信息判断是否为选择性报道结局。所有研究均未报道研究方案的注册、样本数计算、利益冲突等情况，导致研究结果的质量无法保证。目前，有关痛泻要方合四逆散治疗IBS-D 的临床RCT 较少，且均未估算样本含量，纳入研究的样本都普遍偏小，最少仅23例患者，检验效能较低，研究结果的可靠性和可信度有待进一步确认。在结局指标方面，总有效率为复合型的结局指标，尚缺乏统一的衡量标准，且指标报告不统一，难以进行客观、公正地评价，也给二次文献分析带来困难。在安全性方面，本研究中仅有5 篇文献报道了不良反应的发生情况［15-16，18-20］。

3.3 展望

痛泻要方合四逆散治疗IBS-D 疗效良好，能显著改善患者腹痛、腹胀、腹泻、大便次数增多、体倦乏力等临床症状。但受纳入研究质量的限制，上述结论，特别是安全性尚需更多大样本、多中心、高质量的RCT 进一步验证。未来的研究应加强方案的顶层设计，选取客观、公认的结局评价指标，RCT 研究结果应严格按国际公认的《随机对照试验报告规范》等进行报告，严格进行质量控制，如随机、分配隐藏、结果分析等各个环节，使研究结论更客观、准确。