芬太尼类药物制剂与临床应用研究进展*

陈 菲，唐 华，彭金林，廖 庆，朱小康，陈 竹，熊有明△

（1. 重庆市食品药品检验检测研究院·国家药品监督管理局麻醉精神药品质量监测重点实验室，重庆 401121；2. 西南大学药学院，重庆 400716）

芬太尼是20 世纪60 年代初由Paul Janssen［1］设计的一种强效阿片类镇痛药，镇痛效力约为吗啡的100 倍［2］，具有强亲脂性、起效快的特点［3］，用作止痛剂、全身麻醉剂的辅助药物及诱导和维持麻醉剂，也用作重症监护机械通气患者的呼吸抑制剂［4］。其临床主要以枸橼酸盐的形式使用，已上市剂型包括注射剂、口服制剂、贴剂、离子电渗系统等，涉及活性药物成分（API）包括枸橼酸芬太尼、枸橼酸舒芬太尼、盐酸瑞芬太尼和盐酸阿芬太尼。过量或不当使用芬太尼会造成滥用风险，导致药物依赖［5］，欧美国家芬太尼的滥用问题尤其突出，故开发具有防滥用性能剂型的芬太尼类药物具有重要意义。本研究中通过查阅文献，对芬太尼类药物的研究概况、药理活性、临床应用、药物制剂、药品不良反应（ADR）等进行综述，为芬太尼类药物的临床合理应用及防滥用剂型的开发提供参考。现报道如下。

1 研究概况

采用计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang）及Web of Science，PubMed，Springer，Elsevier等数据库，以及国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品和药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）等官方网站，以“芬太尼”“fentanyl”为检索关键词。检索时限为2013年1月至2023年7月。共检索到中文文献4 415篇，其中药物制剂197篇，临床应用2 560篇，ADR 1 586篇，药物滥用72 篇；共检索到英文文献6 511 篇，其中药物制剂286 篇，临床应用533 篇，ADR 3 642 篇，药物滥用2 050篇。可见，关于芬太尼ADR的文献最多（5 228篇），其次为临床应用（3 093 篇）、药物滥用（2 122 篇）、药物制剂（483篇）。详见图1。

图1 2013年1月至2023年7月芬太尼不同研究方向占比Fig.1 Proportion of different research directions of fentanyl -related studies from January 2013 to July 2023

2013年1月至2023年7月，芬太尼药物滥用相关文献数量随着时间的持续而增长，表明芬太尼的药物滥用现象引起了学术界的关注，已成为研究热点。可能原因在于芬太尼类物质结构改变衍生容易［6］。近年来，各国对芬太尼实行严格管控，实现整类列管，但其滥用现象依然突出。2013 年1 月至2023 年7 月，芬太尼临床应用文献呈逐年下降趋势，表明芬太尼的临床应用功能基本稳定，新的适应证的开发并不多，主要集中于手术麻醉、胃肠镜检查、无痛分娩、癌症疼痛等方面。芬太尼ADR 一直为研究重点，发文量占比最大，但总体趋势平稳。芬太尼ADR 类型临床表现多样，临床应用时应提高警惕，避免严重药品不良事件（SAE）发生，以免影响患者的用药安全性和有效性［7］。芬太尼类药物制剂发表文献数量相对稳定，研究具有持续性，目前的研究热点集中在芬太尼的ADR，临床用药时需平衡芬太尼的药用价值和ADR；近年来，芬太尼的滥用性研究也逐渐成为研究热点。详见图2。

图2 2013年1月至2023年7月芬太尼不同研究方向文献数量Fig.2 The number of fentanyl-related studies with different research directions from January 2013 to July 2023

2 芬太尼的药理活性及临床应用

芬太尼能在血浆和中枢神经靶位点之间快速穿过，与血浆结合，通过血脑屏障进入中枢神经系统，通过与µ阿片受体结合来发挥作用［8］。芬太尼是一种强效麻醉剂，具有较强的内在活性，副作用主要有昏迷、嗜睡、呼吸抑制、呼吸骤停等［9］；与吗啡和哌替啶相比，作用迅速，维持时间短，不释放组胺，对心血管功能影响小，能抑制气管插管时的应激反应［10］；主要通过肝脏途径代谢，口服有较强的肝首过效应［11］。镇痛作用产生快，持续时间较短，临床主要应用于联合麻醉、分娩镇痛、大型手术治疗、癌痛管理等方面。

联合麻醉：芬太尼可与麻醉药物、肌肉松弛药物、局部麻醉药物及镇静药物联用，在特定手术过程中，联用瑞芬太尼和其他麻醉药物的麻醉效果明显，可减轻患者的疼痛和不适，同时减少用药量和ADR 的发生。芬太尼与丙泊酚、异丙酚等静脉麻醉药物联用，可增强麻醉和镇痛效果。BAGSHAW等［12］报道了丙泊酚-瑞芬太尼混合物用于儿童全静脉麻醉的安全性和有效性，发现SAE的发生率较低。HUH等［13］报道了芬太尼可与琥珀胆碱、罗库溴铵等肌肉松弛药物联用，以实现全身肌肉松弛和协助手术操作。LV等［14］报道了芬太尼与利多卡因、布比卡因等联用，通过改变酰胺局部麻醉剂的镇痛特性来提高其效力，增强局部麻醉效果。ALBRECHT 等［15］报道了芬太尼与地西泮、咪达唑仑等镇静药物联用，可增强镇静效果和减少术中的焦虑情绪。芬太尼与异丙酚联用可降低异丙酚相关疼痛的发生率及严重程度［16］，同时降低芬太尼引起咳嗽的频率［17］。在高龄心脏病患者非心脏手术麻醉诱导中应用右美托咪定联合依托咪酯和舒芬太尼，对机体血流动力学、围术期心脏指数的影响较小，患者术后苏醒快，ADR少［18］。

分娩镇痛：理想的分娩镇痛药可提供足够的疼痛缓解，同时无任何运动阻滞或不良母婴影响。芬太尼用于宫内干预期间的体位固定和麻醉，有助于抑制胎儿运动、减弱激素应激反应，防止ADR 的长期影响［19］。芬太尼与脊柱麻醉联合硬膜外分娩镇痛更能有效延长腰麻镇痛时间，有效降低新生儿窒息发生率，缓解生产疼痛［20］。预防性使用小剂量舒芬太尼可降低剖宫产期间卡前列素给药引起的胃肠道反应的发生率［21］。芬太尼还可用于腰-硬联合麻醉下宫外分娩过程中的胎儿体位固定和镇痛［22］。ZHI 等［23］以鞘内注射10，15，30，60 min 后评估的视觉模拟量表（VAS）评分为主要结果指标，发现舒芬太尼用于腰麻联合硬膜外分娩镇痛，将脊髓镇痛持续时间延长了25 min，产妇出现副作用的概率风险降低了48%，婴儿更安全。WANG 等［24］比较了罗哌卡因联合舒芬太尼连续硬膜外麻醉和腰硬联合麻醉在分娩镇痛中的应用效果，发现罗哌卡因联合舒芬太尼组相对于腰硬联合麻醉组的起效时间短，产程短，镇痛效果显著，ADR发生率低，受试者满意度高。

大型手术治疗：芬太尼可用于心脏手术、腹部手术、骨科手术等大型手术的全身麻醉和镇痛。在心脏手术中，芬太尼常与其他麻醉药物联用以维持患者血流动力学指标平稳，减轻应激反应［25-26］。在手术治疗心脏病的麻醉诱导中，与其他麻醉药物联用的安全性和有效性更高［27］。与常规镇痛治疗相比，单次硬膜外注射芬太尼和布比卡因能有效减轻腰椎减压手术的早期疼痛，镇痛药物给药剂量显著降低，且无阿片类药物相关并发症［28］。蒋文军等［29］在小儿腹股沟斜疝腹腔镜手术中采用七氟烷联用舒芬太尼注射液进行麻醉，发现其诱导时间和苏醒时间均快于对照组，且ADR 少。张帅等［30］对66 例先天性心脏病患儿给予瑞芬太尼及瑞芬太尼联用地佐辛进行术后镇痛，发现小儿瑞芬太尼联用地佐辛组的拔管时间、苏醒时间、VAS 评分、镇静评分等各项指标均优于对照组。

癌痛管理：癌症中晚期患者会面临严重的疼痛与呼吸困难，严重影响其生活质量及生存时间，作为强阿片类药物，芬太尼在癌痛管理中发挥着重要作用。芬太尼静脉注射时血药浓度较稳定，可用于治疗癌症疼痛［31-33］。刘敏［34］选取晚期癌痛患者48 例，对比舒芬太尼联用罗哌卡因组和纯硬膜外镇痛组的疗效，发现舒芬太尼联用罗哌卡因治疗重症癌痛可有效降低VAS 评分，提高患者的总满意度。宫小文［35］研究发现，重症晚期癌痛患者给予舒芬太尼腰硬联合治疗后暴发痛的VAS 评分显著降低，患者的总满意度显著提升。此外，芬太尼透皮贴剂在中重度癌痛治疗中的疗效已得到确认。晋鑫等［36］报道了小剂量芬太尼透皮贴剂治疗老年阿片未耐受癌痛患者的效果，发现总体疼痛强度显著下降，ADR 发生率低，患者治疗依从性良好。ZHU 等［37］报道了芬太尼透皮贴剂联合术后加速康复有助于肝癌患者的术后恢复，显著提高了患者的生活质量。

3 芬太尼药物制剂及ADR

为满足不同临床需求和患者的个体差异，欧美国家批准上市了多种芬太尼类药物剂型，包括注射剂、口服制剂、贴剂、离子电渗系统等；为防止流弊造成滥用，国内仅有注射剂和透皮贴剂被批准上市。不同芬太尼制剂特点和ADR见表1。

表1 不同芬太尼制剂特点及其药品不良反应Tab.1 Characteristics and adverse drug reactions of different fentanyl preparations

注射剂：注射剂是芬太尼临床常用剂型之一，可快速缓解剧烈疼痛，对急性疼痛的效果明显，目前已在欧美等发达国家上市。NMPA 数据库显示，目前国内仅有国药集团工业有限公司廊坊分公司（简称国药廊坊）、宜昌人福药业有限责任公司（简称宜昌人福）和江苏恩华药业股份有限公司（简称江苏恩华）是芬太尼类药物注射剂的定点生产企业，并分别持有枸橼酸芬太尼注射液等4 种类型注射剂的上市许可（表2）。芬太尼相较其他止痛药药效更持久（可持续4～6 h），可减少患者给药次数，增加用药依从性［44］。研究表明，注射低浓度麻醉剂的产妇助产率更低，行动力更强，有利于第二产程的进行，但分娩镇痛无差异［45］。BUYSE 等［46］通过对171名孕妇进行双盲试验发现，在局部麻醉剂中加入芬太尼，可减少镇痛分娩所需局部麻醉药物总剂量的3/4。但芬太尼注射剂在使用时可能引起呼吸抑制，与剂量、注射速率有关［38］。芬太尼单次注射的作用时间短暂，与再分布无关；若反复多次注射，会产生蓄积作用，延长作用持续时间。注射给药风险较大，依从性较差，且副作用较大，有创给药途径更易发生感染。

表2 芬太尼注射剂国内批准上市情况Tab.2 Approved fentanyl injection in domestic market

口服制剂：芬太尼口服制剂的研发得益于其高脂溶性、可经黏膜迅速吸收、高生物利用度，Cephalon公司开发的舌下含片和口腔贴片分别于1997年和2006 年经FDA 批准上市，国内目前未批准上市。口腔黏膜表面积相对较大，药物可经口腔黏膜直接进入血液循环，快速发挥治疗作用［39］。对于活动困难的癌症疼痛患者，长期接受芬太尼口服制剂控制暴发性疼痛是有效、安全的［41］。芬太尼口服制剂对于持续疼痛患者效果不佳，若长期大量服用可能会引起胃肠道反应，出现反酸、胃胀等症状，也可能会影响血糖、出现牙齿松动等，需提示患者控制使用时间与剂量，可能出现幻觉和精神错乱的副作用［47］。

透皮贴剂：芬太尼透皮贴是一种经皮肤给药的癌痛常用镇痛药物，与其他止痛药物相比，芬太尼贴剂透皮给药具有血药浓度稳定、镇痛作用持久、胃肠道反应轻的特点，目前在国内外均已上市。药融云数据库显示，2022 年中国芬太尼类透皮贴剂市场份额占全球的13.26%，已成为全球最主要的消费市场之一。芬太尼透皮贴剂包括骨架释放型和储库型，但储库型透皮贴剂因存在破损泄露风险，于2009 年被FDA 召回。NMPA 数据库显示，国内已批准上市的芬太尼透皮贴剂有3家生产企业，分别为河南羚锐制药股份有限公司、比利时杨森制药有限公司和常州四药制药有限公司。其中，前2家公司生产的芬太尼透皮贴剂为骨架释放型贴剂，后者生产的为储库型贴剂。骨架释放型贴剂因缺少储存库，从贴片中提取出芬太尼滥用的可能性降低［48］。但骨架释放型芬太尼不适用于突发性疼痛与剧烈疼痛，大面积给药可能对皮肤产生刺激性与过敏作用。ISHII 等［49］报道，较大程度的全身出汗可能减少芬太尼透皮贴剂的药物吸收，提示芬太尼透皮贴剂在实际使用过程中受患者皮肤条件及外界影响较大。与其他阿片类药物一样，芬太尼透皮贴剂与其他镇静剂、阿片类药物、催眠药或乙醇联用时，可导致过度镇静或不必要的呼吸抑制、便秘等副作用。

离子电渗透皮系统：芬太尼离子电渗透皮系统是一种创新型的药物透皮给药体系，可通过控制贴膜上的发光二极管控制芬太尼的释放，主要用于初次快速镇痛。2006 年，ALZA Ireland Ltd. 公司研发的芬太尼离子电渗透皮贴剂获FDA 批准上市，但仅批准住院治疗中由授权的医护人员使用，国内尚未批准上市。JOSHI等［50］设计了离子电渗皮贴剂将芬太尼制成纳米药物负载在贴剂上，通过可检测疼痛标志物的传感器来控制芬太尼释放到正确位置，避免可能发生的副作用。但离子电渗通过皮肤毛孔和汗腺管口将芬太尼导入皮肤的深度较浅，导入药物量少且不能精确控制剂量。芬太尼离子电渗皮贴剂除局部有直接作用外，对全身的效果较小、较慢。

喷雾剂：芬太尼喷雾剂是由Nycomed公司于2009年开发，并获得EMA 批准上市，用于治疗肿瘤患者暴发性癌痛发作。BTCP PHARMA 公司后续开发了鼻喷雾剂和舌下喷雾剂，分别于2011 年、2012 年经FDA 批准上市，但只允许用于严重疼痛的癌症患者以缓解症状，国内尚未批准上市。喷雾剂具有快速起效、方便使用的优点，适合需紧急镇痛的患者［51-52］。但喷雾剂剂量控制相对困难，易导致滥用和误用。芬太尼舌下喷雾剂可快速缓解阿片类药物耐受癌症患者的疼痛，且有助于缓解急性或术后疼痛，但剂量较高时易发生恶心、呕吐、缺氧的副作用［53-54］，且多次剂量递增的情况下发生的呕吐症状更明显［55］。使用芬太尼鼻喷雾剂治疗呼吸困难时，可能会导致慢性阻塞性肺疾病患者过度使用［51］。

创新剂型：为了提高芬太尼的给药效果和安全性，实现芬太尼的持续释放和靶向输送，科研人员利用纳米技术来改进药物的输送方式和性能，以期提高镇痛效果和减少ADR。KOVALIOV 等［56］将芬太尼衍生物与聚乳酸/ 聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLA/ PLGA）在一定条件下共价连接，合成尺寸可控的芬太尼类制剂，达到了延长释放时间、减少副作用的效果。BAHRAMI 等［57］将枸橼酸芬太尼封装在脂质体中，发现可改变芬太尼的体内药物分布，提高镇痛效果，降低芬太尼过量使用的风险。同时，芬太尼脂质纳米颗粒具有靶向控释作用，对中枢神经系统的作用相对较弱，在周围炎性疼痛区域显示出显著的镇痛作用［58］。创新性纳米制剂可将芬太尼准确输送到疼痛部位，减少治疗过程中的副作用，避免频繁给药。

4 展望

芬太尼作为阿片类麻醉镇痛药物，被广泛用于癌痛管理和术后镇痛治疗，在临床大型手术中参与联合麻醉［59］，但芬太尼产生的嗜睡、恶心、呼吸抑制等ADR及成瘾性、滥用风险也不容忽视。目前，对芬太尼及类似物成瘾、戒断和复发的神经机制尚不完全清楚，且预防芬太尼滥用的研究报道也很少［60-61］，临床使用中的安全性和滥用风险是目前亟待解决的问题。

国外已上市芬太尼类制剂主要有注射剂、口服制剂、透皮贴剂、离子电渗系统等，均具有有效的疼痛缓解与良好的安全性和耐受性特点，且各具特点的剂型能有针对性地被用于处理不同需求的患者人群，如癌症患者、术后患者、儿科患者、住院前和重症护理环境中的急性和暴发性疼痛患者，药物可及性远胜我国。但芬太尼独特的药理性质使其具有滥用和成瘾风险［62］，我国始终对芬太尼类物质采取最严格的管控措施。随着国内癌症发病率的不断上升，对控制因癌症引发的慢性疼痛的需求不断增大，芬太尼类药物在临床使用和监管过程中不断出现新的问题，迫切需要采用新的有效策略控制其ADR 和药物滥用问题。采用纳米技术和新型制剂技术改变芬太尼类药物的递送方式，开发具有缓控释和防滥用性能的新型芬太尼制剂已成为麻醉镇痛药物研发的新趋势。目前，芬太尼新剂型的开发取得了不少成果，但还处于临床前研究的初级阶段，其安全性、有效性和防滥用性能仍有待进一步研究，以探索和实现更高效、个性化的麻醉镇痛治疗方案，提升镇痛药物的可及性。