基于专利角度的治疗痛风中药开发态势研究*

陈创荣，李斯华，张孟迪，刘城鑫，王 萧△

（1. 广州中医药大学，广东广州 510006； 2. 广州奥凯信息咨询有限公司，广东广州 510070）

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴［1］。痛风主要以高尿酸血症、急性痛风性关节炎反复发作、痛风石沉积、慢性痛风性关节炎、关节畸形、肾实质性病变和尿酸石形成为临床特点，属中医学痹证范畴［2］。临床治疗多采用非甾类抗炎药、秋水仙碱等西药治疗方案，疗效可靠，但有毒副作用，停药后易复发，加重病情。中药治疗痛风优势明显，疗效确切且安全，能控制病情发展，预防并发症［3］，但中药成分复杂，作用机制不明确，不利于药物的推广。因此，明确抗痛风中药的有效成分及作用机制，结合痛风的特点和表现，开发出治疗痛风的特色优势药物，并在临床中广泛应用成为研究者共同努力的方向［4］。创新药物开发具有高投入、高技术、高风险及高收益的特点，其开发与专利保护密不可分。创新技术成果相关专利文献除了作为技术情报外，还具有更强的实用性和市场价值［5］。此外，专利数据本身还具有数量巨大、更新快速、内容详尽、结构严谨、格式规范等特征，分析专利数据可得到大量的前沿技术信息，把握现有技术，辅助研发活动，缩短研究时间［6］。本研究中利用壹专利数据库，检索治疗痛风的中药专利数据，通过专利数据宏观态势分析、地域分析、申请人分析，以及多维度的技术标引分析以剖析技术现状，避免重复开发同类药物，并提供技术创新思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

通过壹专利数据库（http：// www. patyee. com/）构建检索式，检索范围为全球公开的专利文献，包括七国两组织（中国、美国、日本、德国、英国、法国、瑞士、欧洲专利局和世界知识产权组织）的专利数据。检索时间为2021 年7 月13 日，公开日截至2021 年7 月1 日。由于专利公开的时限性，2019 年至2021 年部分专利文献还未公开，导致数据不完整，体现在2019年至2021年专利数量下降。基于治疗痛风创新中药所处的领域，本研究中的专利分析对象仅限于发明专利。专利分析可视化图谱来自壹专利数据库直接导出或由WPS办公软件生成。

1.2 数据检索

检索关于痛风的中药专利文献，以痛风和中药2个关键词为检索要素进行中英文扩展，并找出最相关的分类号，对关键词和分类号进行检索。检索要素见表1。

表1 治疗痛风的中药专利检索要素Tab.1 Key elements for searching TCM patents for the treatment of gout

1.3 噪音排除

排除如下文献。1）主要应用为降糖药、调脂药、降压药的相关病症范围，即排除题目关键词为血脂、血压、血糖、糖尿、尿糖的专利；2）保健品、饮料、膳食补充剂等非药物治疗的技术范围，即排除题目关键词为保健、饮食、食疗、食品、粥、饮料、茶、饮品的专利；3）免疫疗法等生物技术范围，即排除题目关键词为疫苗、免疫、抗体的专利；4）IPC 分类号为H，D，E 的专利。同时，对批量去噪后的专利集合进行人工逐篇去噪。

1.4 数据分析

根据创新方向，文献大致可分为治疗痛风的药物、中西结合药物、制剂及方法。药物专利申请包括单方来源的技术分支和复方来源的技术分支。其中，单方来源的技术分支是指对治疗痛风或高尿酸血症的单方药材/提取物/天然来源活性化合物及其代谢物、衍生物进行创新研究；复方来源的技术分支包括抗痛风中医古方、经典方、名方等进行加减或组合，部分自拟方，中药提取物的组合。本研究中对治疗痛风的创新中药专利进行宏观态势分析，对单方来源专利和复方来源专利进行对比分析，并进一步对单方来源专利的成分- 作用机制进行矩阵分析。

2 结果与分析

2.1 宏观分析

宏观分析：是专利分析中最基础的部分，也称著录项目统计分析。通过对著录项目进行统计分析，描绘研究领域的基本现状，包括申请量及申请量的变化趋势、全球和中国专利地域分布。

申请总量：对全球涉及抗痛风的中药专利申请量与有效量进行统计，其中，有效量是指专利申请授权后维持有效的专利数量及处于审中状态的专利申请数量之和。全球涉及抗痛风的中药专利申请量共3 939 件（申请号合并），中国（CN）专利申请数量最多（3 138件）。可见，在中医药技术领域中，我国的专利申请量最高，约占全球涉及抗痛风中药专利申请量的79.66%，但有效率较低，质量不高。详见表2。

表2 全球治疗痛风的中药专利申请量与有效量Tab.2 Patent applications quantity and effective quantity in the field of TCM for the treatment of gout in the worldwide

申请趋势：由图1 可知，全球专利申请趋势和中国相似，即全球专利申请趋势主要受中国影响；韩国、美国、日本、欧洲的年专利申请量均较少，美国、欧洲近年的专利申请数量呈上升趋势，大致分为4 个阶段。1）1993 年至2003 年，药品及相关专利的保护自1993 年纳入专利法范围，创新主体的专利意识还较淡薄，专利申请数量较低；2）2004年至2009年，专利申请数量有一定提升，人民生活水平提升，肉食增加，痛风发病风险亦随之上升，痛风药品市场也在扩大；3）2010年至2015年，专利申请数量快速提升，处于技术快速发展阶段，这与国内鼓励中医药的研究创新密切相关；4）2016 年至今，专利年申请数量维持较高水平。

图1 全球治疗痛风的中药专利申请量年度分布A.Worldwide and China B.Other major countries and regionsFig.1 Distribution of the annual number of patent applications of TCM for the treatment of gout in the worldwide

全球专利地域分布：申请人来源国是指某项技术的专利主要来自的国家或地区，用以估测创新成果活跃地区；技术公开国是指技术在哪些国家或地区进行了专利布局，用以了解技术的目标市场。由图2可知，中国是全球范围内抗痛风中药技术领域的领先者及最重要的市场；韩国和美国等国家具有一定的技术创新和市场竞争力，可留意其专利布局。

图2 全球治疗痛风的中药专利申请数量排名前10的国家/地区Fig.2 Top 10 countries/regions in the terms of patent applications of TCM for the treatment of gout in the worldwide

中国专利地域分布：由图3可知，山东（475件）是专利申请数量最多的省份，其次为广东（294 件）、江苏（293 件）。山东盛产啤酒与海鲜，是痛风发病率大省；广东省和江苏省是沿海发达地区，国内生产总值（GDP）位列全国前二，由高嘌呤饮食导致的痛风发病率高。

图3 中国治疗痛风的中药专利申请数量排名前10 的省市Fig.3 Top 10 provinces/cities in the terms of patent applications of TCM for the treatment of gout in China

2.2 技术构成与竞争

2.2.1 分析范围

中国是最主要的技术来源和技术应用之地，以中国所公开的专利申请为技术构成与竞争的分析范围。

2.2.2 技术构成

由表3可知，中药复方来源申请量远大于单方来源申请量，一定程度上显示了中药的配伍创新占据主流地位。复方来源的申请量占96.27%，可见，复方来源的申请人专利布局主要围绕药物；单方来源的技术除核心专利即药物专利申请外，还有较多的制剂、制备方法等外围专利申请配合布局。中西医结合治疗痛风一直是提倡的方向［7］，但无论单方来源还是复方来源技术，关于中西结合药物的布局较少，值得进行差异化创新。单方来源的制备方法专利比复方来源多，但无检测方法专利，通过分离提纯得到单一成分非常重要，制备方法是单方来源的重要技术构成。复方来源的质量研究对于保证药物疗效较重要，技术人员可通过鉴别、浸出物、含量测定、指纹图谱等方法进行质量控制，是中药复方制剂研制的技术创新点［8］。

表3 中国治疗痛风的中药专利申请量的2个分支的技术分布Tab.3 Technology distribution of patent applications in two branches of TCM for the treatment of gout in China

2.2.3 技术竞争

单方来源技术申请数量少，质量较高：由图4 A 可知，复方来源分支的专利申请数量远高于单方来源。由图4 B 可知，专利运用的活跃程度，变更和转让的法律事件往往伴随着技术发生了转移转化，技术成果的转移转化往往体现专利价值所在；虽然复方来源分支的专利数量远多于单方来源分支，但单方来源分支中进行专利运用的占比高于复方来源分支，尤其是转让和变更，表明单方来源分支的专利更易进行技术的转移转化。由图4 C 可知，在授权、期限届满、权利终止、发生无效等方面，单方来源分支的专利占比更高，表明单方来源分支的专利申请授权率高，维持年限高，更易发生专利无效事件，受到申请人的重视与争夺，一定程度上反映单方来源的专利申请质量较好，价值较高；而在未缴年费、撤回、驳回等方面，复方来源分支的专利占比更高，一定程度上反映复方来源分支的专利申请人不愿意维持所拥有的专利或专利申请，表明其专利价值相对较低；在放弃方面，2 个技术分支的占比相当；但在实审和公开方面，单方来源分支的占比也高于复方来源分支，表明单方来源的专利技术中有更高比例的专利为近期申请，热度较高。

图4 中国治疗痛风的中药专利申请在2个分支中的法律事件和最新法律状态占比A.Number of patents applications form compound sources and unilateral sources B.Legal events C.Legal statusFig.4 The proportion of legal events and the latest legal status of patent applications in the two branches of TCM for the treatment of gout in China

单方来源专利技术生命周期盘旋上升，发展机会多：由图5可知，2个技术分支的专利技术生命周期图发展路径差异很大。2 个技术分支在1993 年至2021 年间的专利技术生命周期图中，从复方来源技术分支来看，2015 年前专利申请数量及申请人数量都直线上升，为技术发展期，而近几年有所后退，表明技术处于成熟期；从单方来源专利技术生命周期图看，整体呈震荡上升趋势，在2004年、2010 年、2014 年、2016 年、2018 年有申请量和申请人数量的向上突破，对应技术快速发展，可能与其细分方向较多更有利于不断吸引新的申请人入局相关。

图5 中国治疗痛风的中药专利申请在2个分支的专利技术生命周期图A.Compound source B.Unilateral sourceFig.5 Technology life cycles of patent applications in the two branches of TCM for the treatment of gout in China

2.3 重点单方来源专利分析

技术分支分析：单方来源药物可再细分为3个二级技术分支，以及5 个三级技术分支。第1 个二级分支为单方药材/饮片，开发能起抗痛风作用的新药材或已有药材的抗痛风用途，对应的一般为三七、秦皮等特定的中药材；第2 个二级分支为单方提取物，将起作用的药物落实到某一类化合物及其组合中，如芹菜籽提取物、黄酮类提取物等来源于单一药材、单一部位或单一类别的化合物集合，提取物的成分相对于单方药材更精简；第3 个二级分支为单一活性化合物，从天然药材或其提取物中再分离出单个结构明确的活性化合物及其代谢物、衍生物，从分子水平研究其作用机制与功效。本研究中对涉及治疗痛风的单方来源药物各细分技术分支的专利申请数量和有效量进行统计，合并同族专利，结果见表4。可见，申请量越大，技术分支越热门，热门程度依次为单方中药提取物＞天然活性成分分离物＞天然活性成分衍生物＞单方中药材/饮片＞天然活性成分代谢物。单方来源药物的专利有效率高于前述中国专利申请，可见，单方来源药物整体的专利质量更高，其中天然活性成分代谢物及单方中药提取物有效率较高。

表4 单方来源药物技术分支构成与专利申请数量Tab.4 Composition of branch technologies and number of patent applications for unilateral source medicines

技术分支的专利申请数量分析：由图6 可知，单方来源药物专利申请数量最多的为单方中药提取物，呈震荡上升趋势，2016 年达高峰，随后呈下降趋势；其次为天然活性成分分离物，专利申请量震荡上升，2016 年达高峰，2017 年骤降，2018 年至2019 年呈上升趋势；天然活性成分衍生物的专利申请数量趋势较平缓；单方中药材/饮片的专利申请数量较少，少数几个年份中有多件申请；天然活性成分代谢物早有研究，但尚未得到较好发展，申请数量最少。可见，单方中药提取物技术趋于成熟；天然活性成分分离物保持良好的增长势头；天然活性成分代谢物研究较少，是技术蓝海。

图6 单方来源药物各细分技术分支的专利申请数量年度分布Fig.6 Distribution of the annual number of patent applications of each subdivision technology branch of unilateral source medicines

申请人分析：由图7 A 专利申请人类型分布可知，高校院所（科研院所+高校，50.09%）占比最高，更注重基础研究，技术原创性也较高；企业（32.90%）占比也较高，更重视专利技术的产业化。由此推测，单方来源的技术已由基础研究阶段走向产业化阶段，但技术实施和产业化的程度仍有待提高。由图7 B 专利申请人排名可知，排名前10 的申请人的申请量差距并不大，表明业内的技术成果较分散，并未形成技术优势集中的申请人。

图7 单方来源药物专利申请人分布A.Types of patent applicants B.Top 10 applicantsFig.7 Distribution of applicants of unilateral source medicines

申请人合作分析：由图8 排名前10 的专利申请人的合作对象可知，在单方来源的技术领域中存在较多高校院所和企业的合作，加强将技术转化为产品，表明本领域排名靠前的高校院所的专利技术产业应用性较强，注重专利技术的产业化实施。

物种来源分析：提取中药物种来源的关键词和统计词频，可得到物种来源的高频词列表。通过词云图的方式对排名靠前的高频词进行呈现，即词的出现频次越高，字号越大，越值得关注。由图9 可知，位列第1 的词是植物，共出现28次；由于部分专利的单体化合物专利可能存在于多种植物中，因而对应广泛的“植物”来源；位列第2 的为秋水仙，共出现19 次，属于百合科秋水仙属植物，是治疗痛风发作经久不衰的老药，秋水仙碱是研究最早的一种生物碱，通过对秋水仙碱进行结构改造的方向备受创新主体青睐［9］；位列第3的为鸡矢藤，共出现10次，鸡矢藤是宁波大昌药业有限公司与上海医药工业研究院合作开发的项目，需要重点关注。此外，芹菜籽、大麻、丹参、桑黄、辣木叶、葵花盘等词也十分醒目，体现现有技术研究的热点物种。

作用机制分析：经过阅读和标引专利文献，部分专利文献仅提到通痹、抗痛风和降尿酸，作用机制并不具体；部分专利能通过动物实验或临床研究结果进一步细分作用机制，从抗炎路径、抑制尿酸生成、促进尿酸排泄、减少尿酸结晶（即痛风石）等方面阐述药效。由图10可知，大部分专利作用机制集中在降尿酸上，可见多数的专利文献并未细致研究该种药物的具体作用机制；抗炎、抑制尿酸生成占比也较高，作为进一步的作用机制研究，抗炎中部分专利主要抑制各种炎性因子释放，达到抗炎消肿效果；抑制尿酸生成中较多专利抑制黄嘌呤氧化酶，减少嘌呤-尿酸的转化，达到抑制尿酸生成的效果；具有镇痛机制的药物应用较广泛，可用于多种疼痛症状，抗痛风专属性差；促进尿酸排泄则主要抑制各种尿酸转运蛋白，防止尿中的尿酸重吸收进血液，从而达到降尿酸的效果；通痹是中药特有的效果描述，作用机制并不清楚；而尿酸结晶的作用机制较少引起创新主体的关注。

成分类别- 作用机制分析：成分类别维度是指单方来源的有效成分属某一类化学结构分类，由于具有相同或相似官能团结构的药物往往具有相似的药物效应，通过成分类别与作用机制甚至作用靶点的对应，可以分析出热点成分类别及其作用机制，以及从现有成分类别的药物中挖掘新的作用机制。对于部分能明确成分类别的专利及其对应的作用机制，绘制成分类别-作用机制矩阵图。详见图11。

图11 单方来源药物成分类别-作用机制矩阵图Fig.11 Matrix plot of component category-mechanism of unilateral source medicines

从成分类别看，酮类成分研究最热门，主要为黄酮类，且酮类对应的作用机制也最全面，几乎覆盖治疗痛风的各个环节；同样作用机制全面的成分类别还有酚类、苷类和酯类；一些申请量较少的成分分类为苷元、黄烷、甾体等，作用机制也单一，如降尿酸或抑制尿酸生成。另外，前述覆盖作用机制全面的成分类别中所包含的具体化合物也多，不同具体化合物可对应不同的作用机制，只有较少部分化合物可同时起到多种作用机制。从作用机制看，抗炎和降尿酸专利数量多，对应的成分类别也呈多样化，表明创新主体首选往抗炎和降尿酸2个方向研究，而降尿酸细分作用机制-抑制尿酸生成的专利申请量也较多，同样覆盖了较多类别的成分，能从根本上解决高尿酸血症的病因，防止痛风发作，也是值得重视的方向。可以猜测，在挖掘治疗痛风的新药、新成分中，申请主体优先研究其是否能抑制尿酸生成及其相关过程的酶。

3 建议与展望

1）顺应研究开发方向趋势，在中药现代化的潮流下重点开发天然药物活性成分分离物。在治疗痛风的创新中药开发中，就单方来源药物而言，从天然药物中分离提纯出新单体化合物或其代谢物逐渐成为中药创新争夺的重要赛道、热点赛道。2）开发差异化研究，通过专利导航中单方来源药物深度分析，获得重点、热点开发物种、类别，如能避免扎堆研究，转向未进行开发或极少开发的物种类别，更有可能分离得到全新活性单体化合物，有效避免重复开发［10］。3）对医药领域的专利布局而言，挖掘新单体化合物并围绕组合物、制剂、制备方法等产业上下游布局，可获得更大保护范围。4）提前布局中西药结合治疗痛风的专利，由导航结果可见，中西药结合治疗痛风的方向无太多布局，而西药和中药治疗痛风或高尿酸血症各有优势，可在研究开发过程中有所侧重，并及时对创新成果申请专利保护。5）开发现有成药新的适应证，老药新用，是中药创新的另一个重要途径。如经过研究发现了现有药物的新用途，应尽早申请专利保护。即使同为治疗痛风的用途专利，如果能通过进一步限定将疾病从亚型上进行区分，也是能获得专利授权的方向［11］。