平均血小板体积预测ST 段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后主要心脏不良事件Meta 分析

郝绍文， 于园园， 马 磊

（宁夏医科大学总医院急诊科，银川 750004）

ST 段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI） 因其高发病率及高病死率，成为世界瞩目的公共卫生问题[1-2]。而经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）虽作为提高STEMI 患者存活率的首选微创治疗方案，但存在较高风险的预后不良[3-4]，可能导致局部和栓塞并发症以及炎性活动增强和动脉粥样硬化斑块不稳定性[5]。研究[6-7]发现，高龄、血脂异常、近期心肌梗死及SYNTAX 评分等因素均可预测和评估STEMI 患者PCI 术后的生存问题。术前血小板计数、血小板与循环系统其他血细胞比值及其治疗后相应指数的变化可能会影响患者的术后生存时间[8]。平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）是衡量循环系统中血小板大小及功能的重要血液学指标，同时也可作为一种生物学标记物用来预测心血管事件的发生[9]。但MPV 对STEMI 患者生存预测价值的研究仍存在争议。研究[10]发现，基线MPV 与PCI患者的预后无相关性；Beyan 等[11]研究发现，MPV可能对STEMI 患者PCI 后不良事件的发生无预测作用。而Lekston 等[12]的研究发现，入院MPV等均有助于筛选PCI 术后STEMI 高危患者，MPV对患者再住院率和晚期病死率也都有较好的预测意义。因此，本研究通过检索STEMI 患者PCI术后主要心脏不良事件（majoradversecardiac events，MACE）相关研究，综合评价MPV 对不良临床结局事件的预测作用，为预防和治疗STEMI 患者PCI 术后MACE 的发生提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索使用的英文数据库为PubMed 和Embase；检索策略：“segment elevation myocardial infarction” OR “STEMI” AND “acute myocardial infarction” OR “AMI” AND “percutaneous coronary intervention” OR “PCI” AND “mean platelet volume” OR “MPV”；检索的文章类型限定为“Clinical study”。中文检索库：中国知网（CNKI）、维普和万方数据库；检索方式：（全文=AMI）OR（全文=“急性心肌梗死”）AND（全文=STEMI）OR（全文=“ST段抬高心肌梗死”）AND（全文=PCI）OR（全文=“经皮冠状动脉介入术”）AND（全文=MPV）OR（全文=“平均血小板体积”）；资源范围：总库，中英文扩展；文献分类：医药卫生科技。所有的数据库检索截止时间均为2021 年7 月1日。

1.2 文献的纳入和排除

对检索的所有文章通过文献管理软件自动去重后，再通过阅读题目和摘要判断是否纳入，文献纳入排除流程如图1 所示。纳入标准：1）研究设计类型为前瞻性队列研究或回顾性队列研究；2）研究对象均经过PCI 手术；3）STEMI 的判断均采用冠状动脉造影诊断；4）MPV 的分类根据文献发表地的官方标准划分为高MPV 和低MPV；5）结局指标中包含MACEs，MACEs 指急性心肌梗死、急性心力衰竭、严重心律失常、复发性心绞痛、心脏骤停、心源性死亡，根据发生MACEs 时是否处于医院环境分为院内MACEs 和院外MACEs；6）发表语种为中文或英文。排除标准：1）数据缺失或不易转换、无法提取数据者；2）未报告具体随访时间者；3）重复发表者；4）无法获得全文文献者。

图1 文献筛选流程及结果

1.3 文献筛选及数据提取

从确定符合纳入、排除标准的文章中提取内容，包括作者、发表时间、病例数、研究对象所处地理位置，以及主要观察指标，如主要心血管不良事件发生率、全因死亡率、再发心肌梗死率、随访时间等数据。文献的筛选和数据的提取由2 名研究人员独立完成，意见不一致时加入第3 名研究人员讨论商议。

1.4 文献偏倚风险评价

采用Newcastle-Ottawa 量表[13]，评分＞5 分认为研究质量可靠，纳入分析。由2 名有文献偏倚风险评价经验的研究人员独立完成偏倚风险评价，如遇分歧，加入第3 名研究人员协商确定。

1.5 统计学方法

采用Stata 14.0 软件进行分析，以MACEs 的相对危险度（relative risk，RR）作为效应指标。若异质性检验P≥0.10，I2≤50%，提示研究间异质性较小，采用固定效应模型进行合并；反之，则提示研究间存在异质性，选择随机效应模型合并。亚组分析中对入选量超过4 篇的文献采用Begg及Egger 检验发表性偏倚，P＞0.05 提示不存在发表偏倚。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索与筛选结果

本研究通过文献筛选共纳入文献10 篇，其中英文文献3 篇，中文文献7 篇。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入10 篇文献，含STEMI 患者9 409 例，其中高MPV 患者3 937 例，低MPV 患者5 472例。对纳入文献根据NOS 量表分析文献质量，结果显示10 篇文献得分均≥6 分。纳入文献的基本特征及风险评价见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta 分析院内MACEs 发生率

4 项报道院内MACEs 的研究进行效应合并发现，该4 项研究存在异质性（I2=74.9%，P=0.007）。随机效应分析结果显示差异有统计学意义。高MPV 水平STEMI 患者院内MACEs 发生率高于低MPV 水平患者（RR=2.41，95% CI：1.34～4.32，P=0.003），见图2。

图2 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后院内MACEs 的森林图

2.4 Meta 分析院外MACEs 发生率

2.4.1 全因死亡 8 项研究报道了全因死亡率，通过效应合并发现，该8 项研究之间不存在异质性（I2=43.8%，P=0.086），差异有统计学意义（RR=2.51，95% CI：1.38～4.57，P=0.003）。高MPV 水平STEMI 患者PCI 术后全因死亡率高于低MPV 水平者，见图3。

图3 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后全因死亡森林图

2.4.2 再发非致命性心肌梗死 6 项研究报道了MPV 对STEMI 患者再发非致命性心肌梗死的预测价值，合并效应量分析发现，各研究存在同质性（I2=0%，P=0.954），差异有统计学意义（RR=2.01，95% CI：1.40 ～2.88，P ＜0.05）。高MPV 水平STEMI 患者再发非致命性心肌梗死发生率高于低MPV 水平，见图4。

图4 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后再发非致命性心肌梗死的森林图

2.4.3 非计划性再次血运重建 5 项研究中MPV 对STEMI 患者非计划性再次血运重建的预测价值，合并效应量分析发现，各研究存在异质性（I2=72.6%，P=0.006），高MPV 水平STEMI 患者非计划性再次血运重建风险与低MPV 水平STEMI 患者间差异无统计学意义（RR=1.42，95% CI：0.76～2.68，P=0.274），见图5。

图5 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后非计划性再次血运重建的森林图

2.4.4 院外总MACEs 共8 项研究报道了MPV对STEMI 患者院外总MACEs 的预测价值，发现各研究存在异质性（I2=81.3%，P＜0.001），差异有统计学意义（RR=1.63，95% CI：1.11～2.41，P=0.01）。高MPV 水平STEMI 患者院外MACEs 发生率高于低MPV 水平STEMI 患者，见图6。

图6 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后院外总MACEs森林图

2.5 发表偏倚分析结果

亚组分析时，对纳入文献超过4 项的研究进行发表性偏倚分析。通过Egger 检验发现，再发非致命性心肌梗死的研究存在发表偏倚（P=0.014），院内MACEs、院外MACEs、全因死亡和非计划性再次血运重建的研究均不存在发表偏倚（P 均＞0.05），见表2。MPV 对STEMI 患者全因死亡、院内MACEs、非计划性再次血运重建及院外总MACEs 为结局指标的研究发表偏倚结果漏斗图见图7～10。

表2 亚组发表偏倚分析

图7 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后全因死亡的漏斗图

图8 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后院内MACEs 的漏斗图

图9 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后非计划性再次血运重建的漏斗图

图10 MPV 预测STEMI 患者PCI 术后院外总MACEs的漏斗图

2.6 敏感性分析

院内MACEs 敏感性分析发现，院内MACEs分析结果的稳定性较差，见图11；就总体估计效应而言，Nozari 等[17]的研究对总的估计效应影响最大。全因死亡、再发非致命性心肌梗死、非计划性再次血运重建、院外总MACEs 敏感性分析发现，去掉任何一项研究，总的估计效应影响不大，见图12～15。

图11 院内MACEs 敏感性分析

图12 全因死亡率敏感性分析

图13 再发非致命性心肌梗死敏感性分析

图14 非计划性再次血运重建敏感性分析

图15 院外总MACEs 敏感性分析

3 讨论

本研究Meta 分析结果显示，高MPV 水平STEMI 患者术后院内、院外MACEs 发生风险和死亡风险较高，但对再发非致命性心肌梗死发生的预测效果不明显。

血小板体积参数是预测冠状动脉事件的可靠生物标记物。与血小板计数相比，MPV 等血小板体积指标评估血小板活性及功能的效果更佳。研究[24]表明，高MPV 与传统的心血管危险因素有关（如糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖和吸烟）[25]。此外，MPV 可独立预测各种心脑血管疾病（如缺血性卒中）的发生[26]，且纳入本研究的10 项研究及9 409 例患者的Meta 分析结果也进一步证实了MPV 可有效预测STEMI 患者PCI 术后的预后，高MPV 水平的STEMI 患者PCI 术后院内、院外MACEs 发生风险和死亡风险均高于低MPV水平STEMI 患者。MPV 值越高，STEMI 患者预后越差，MACEs 发生率也就越高。这主要是因为血小板在动脉粥样硬化血栓形成过程中被激活，导致MPV 等血小板体积指数颗粒含量增加，代谢和酶活性增强[16-17]，血栓烷合成增加，β-血栓球蛋白、血清素释放，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 和纤维蛋白原受体表达增加[20]。同时，研究[27]发现，不同研究所呈现的危险比率存在较大差异，这是由于MPV依赖于多种变量（包括静脉穿刺后分析的时间），若使用乙二胺四乙酸作为抗凝剂，其可引起质膜通透性改变和进行性细胞肿胀，通常使MPV 在5 min 内至多增加30%，并在2 h 内额外增加10%～15%[28]。除此之外，建议控制相应混杂变量，将入院MPV 值作为1 年内MACEs 的临界预测因子[16，26]。而一项荟萃分析研究显示，MPV 测量时间的最大偏差高达12.5%[26]。Beyan 等[28]研究指出，MPV 测量时间是相应临床结局预测研究的关键，应对其测量时间进行标准化。对此，需展开进一步的研究进行深入分析。

此外，完全血运重建可改善心肌灌注，避免患者心功能进一步恶化，提高远期生存率[29]。本Meta 分析结果中，与低MPV 水平的STEMI 患者相比，高MPV 可有效预测STEMI 患者PCI 术后全因死亡、MACEs 及再发非致命性心肌梗死的发生风险，仅非计划性再次血运重建的发生风险在不同MPV 水平预测结果不显著。这可能是由于非计划性再次血运重建的病例属于高危病例，极易发生死亡，而本次分析纳入的研究大部分为回顾性研究，由于存在选择偏倚，从而不可避免地低估了MPV 对非计划性再次血运重建的评价作用。

本次研究中，院外总MACEs 和院内总MACEs的估计效应中纳入的研究存在较大异质性，而敏感性分析时发现院内MACEs 分析结果的稳定性较差，Nozari 等[17]的研究相比其他研究对总估计效应影响较大。其可能的原因是该研究是单中心的回顾性研究，存在研究对象有限和研究设计本身的局限性，从而观察对象MACEs 发生率较低；患者数量有限，存在回顾性设计众所周知的局限性；此外，该项研究中研究对象平均年龄为（36.4±3.6）岁，因此，MACEs 的效应可能很大程度上受到年龄的影响。发表偏倚分析发现，再发非致命性心肌梗死的研究中存在发表偏倚，结合森林图分析发现，在该效应估计中入选的研究均为阳性结果研究，可能原因是心肌梗死患者起病急、病死率高，而本次研究中纳入的研究多为回顾性研究，对于病死于心肌梗死的患者往往无法得到完整信息，因此，原始研究不可避免地存在失访偏倚和幸存者偏倚。

本研究从循证角度证实了MPV 对临床不良事件发生风险的预测作用，尤其是在接受PCI 介入治疗的STEMI 患者中，为临床预防和治疗MACEs 提供了一定的参考价值。本次研究的优势：1）高MPV 和低MPV 的判断标准为研究的官方标准，结果更具推广意义；2）通过分析常见血液指标MPV 浓度与经皮介入手术后的心血管不良事件的关系，更有利于临床医生预防和治疗MACEs。但本次研究也存在一定的局限性：1）在纳入的文献中，无法对生存患者的用药进行控制，因此本研究的结果无法排除药物对心血管不良事件的影响；2）仅提取了不同时间点MACEs 和死亡的原始发生例数，未考虑其余因素的影响，可能导致纳入研究的其他协变量不统一。因此，建议下一步开展更多高质量的前瞻性研究。