结肠组织细胞肉瘤合并噬血细胞综合征1 例

刘申，杨华安

重庆市渝北区人民医院泌尿外科，重庆 401120

组织细胞肉瘤是一种十分罕见的恶性肿瘤，该肿瘤起源于网状内皮系统。由于组织细胞肉瘤发病率低，人们对该病缺乏足够的认识，其临床表现及影像学特征又缺乏特异性，因此术前诊断极为困难。另外，对于组织细胞肉瘤尚无统一的治疗方案。2020 年重庆市渝北区人民医院收治了1 例原发于结肠的组织细胞肉瘤合并噬血细胞综合征患者，现报道如下。

1 病历资料

患者女，22 岁，2020 年1 月因转移性右下腹痛伴高热，最高达39.4 ℃，于当地医院给予左氧氟沙星、头孢类药物治疗，但麦氏点疼痛及高热反复发作，偶伴有黑便，2020 年2 月7 日于重庆市渝北区人民医院住院治疗。既往体健。入院查体：全身未触及肿大淋巴结，心肺正常，腹软，阑尾区压痛，反跳痛，肝区叩击痛。辅助检查：血红蛋白95 g/L，血清铁蛋白1352 μg/L，凝血功能、肝肾功能、电解质、抗核抗体、相关肿瘤标志物[如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）]、结核T 细胞检测、EB 病毒检测、巨细胞病毒检测、G 试验等均在正常范围，血培养、痰培养及粪便培养均未见病原菌。腹部彩超示：肝内异常回声，右前叶脓肿形成；脾大；第一肝门旁及腹主动脉淋巴结增大明显（最大者约2.3 cm×1.5 cm）。腹部CT 示：肝右叶前端脓肿（5.9 cm×4.4 cm）；脾梗死；升结肠外侧壁明显水肿，考虑炎症改变。予以美罗培南抗感染治疗未见好转。2020 年2 月16日第一次多学科（感染科、普通外科、消化内科、麻醉科）会诊，考虑诊断：阑尾炎合并肝脓肿？克罗恩病？继续抗感染治疗，脓肿较大，单纯保守治疗效果差，建议肝脓肿穿刺引流。2020 年2 月17 日于B 超定位下行肝脓肿穿刺引流术，引流出墨绿色坏死液体20 ml，引流液送检提示渗出液，培养未见细菌生长；肝脏穿刺活检提示炎症改变。患者反复发热，于2020 年2 月22 日行第二次全院会诊：患者腹痛、发热病因不明确，肠道炎性病变较明确，克罗恩病需首先考虑，建议完善肠镜检查。2020年2 月25 日患者突发心率增快140 次/分钟、呼吸32 次/分钟、血氧饱和度约80%，气管插管后转入重症监护室，呼吸机辅助通气，仍持续发热伴反复便血。血液检测示：血细胞三系减少，转氨酶进行性升高，凝血功能严重异常，血清铁蛋白4541 μg/L，电解质严重紊乱，血钾、血钙等明显降低（表1）。因凝血功能异常，为预防弥漫性血管内凝血，予以输注新鲜血浆及冷沉淀补充凝血因子、红细胞纠正贫血，输注血小板及氨甲环酸止血，人粒细胞刺激因子促进中性粒细胞生成，奥美拉唑及生长抑素抑酸抑酶，亚胺培南西司他丁钠+万古霉素抗感染，护肝及营养支持等治疗。但患者病情进行性加重，并出现多脏器功能减退合并胸腔、腹腔大量积液。床旁腹腔及胸腔穿刺引流，并完善胸腹腔积液常规、生化、结核（-）及脱落细胞（-）相关检查。2020 年2 月28 日第三次多学科会诊意见：患者反复高热、脾大，全血细胞急剧减少，肝功能及凝血功能异常（如纤维蛋白原﹤1.5 g/L），铁蛋白显著升高，符合噬血细胞综合征诊断，但病因不明，考虑血液系统恶性肿瘤或感染可能性大，建议纠正凝血功能后完善骨髓穿刺涂片及肠镜检查。因患者凝血功能严重异常，无法完善肠镜及骨髓穿刺。2020 年3 月1 日患者开始出现四肢抽搐、短暂意识障碍，每日多次发作，可自行好转。2020年3月2日因解大量暗红色血便伴大量血凝块（3500 ml）行急诊手术剖腹探查，术中见升结肠近端明显扩张，直径约8 cm，伴出血坏死，术中结肠镜探查乙状结肠到回肠末端20 cm 未见异常，遂行右半结肠切除+横结肠远端封闭+回肠皮肤造口术，切除范围包括末端回肠30 cm、回盲部、升结肠、横结肠右半部分，并送病理检查。术后继续给予输血、抗感染、护肝、营养支持等对症治疗，患者病情进一步加重，术后第2 日患者造瘘口及肛门血便达5200 ml。于2020 年3 月5 日凌晨抢救无效死亡。术后1 周病理结果示：巨检，带阑尾的肠管一段，长43 cm，直径6 cm，距一侧切缘21 cm 处肠管扩张，黏膜水肿，肌层坏死、变薄，并可见一穿孔，阑尾长4.5 cm，直径0.5～0.7 cm，似位于肠肌层内，周围见血块状组织。肠系膜扪及淋巴结样组织4 枚，直径1～2 cm。镜检，右半结肠肠壁全层见大量异型组织细胞增生，吞噬细胞碎片、淋巴细胞及红细胞，并见少量核分裂象，少数脉管腔内也见异型组织细胞，肠系膜淋巴结内亦见大量异型组织细胞伴吞噬现象，并见较多核分裂象；阑尾见增生的组织细胞伴有出血。免疫组化，S-100（-），CD1a（-），CD68（+），CD35 灶（+），CD34 血管（+），CD45（+），CD3（+），CD20（+），CD10（-），CD21（-），Ki-67 30%（+），CD30（-），上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-），间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）（-），粒酶B 散在（+）（图1）。病理诊断结果提示：结肠组织细胞肉瘤。

图1 结肠组织细胞肉瘤患者病理结果

表1 不同时间结肠组织细胞肉瘤患者的实验室检查指标

2 讨论

组织细胞肉瘤是一种极其罕见的淋巴造血系统恶性肿瘤，在淋巴造血肿瘤中占比﹤1%[1]。在世界卫生组织2016 年修订的淋巴肿瘤分类中，组织细胞肉瘤属组织细胞和树突状细胞肿瘤大类，并定义组织细胞肉瘤是一种组织细胞恶性增生性疾病，表现出与成熟组织细胞相似的形态和免疫表型特征，有一种或多种组织细胞标志物表达，但不包括急性单核细胞白血病和原始单核细胞肉瘤[2]。组织细胞肉瘤可在任何年龄发病，以成人多见，中位年龄为52 岁，男性患者较女性稍多[3]。大约1/3 的病例发生在淋巴结，而结外的组织细胞肉瘤如胃肠道、脾脏和软组织，发生率相对较低[4]。

目前对组织细胞肉瘤的诊断主要依靠病理学检查，从细胞形态学、免疫表型特征进行肿瘤诊断。在组织学上，肿瘤细胞形态较大，呈圆形或卵圆形，细胞质嗜酸性。细胞核大，常为泡状核，核分裂象形态多样。常伴有噬血现象，肿瘤细胞可吞噬细胞碎片、淋巴细胞或血细胞等。发生在淋巴结时，肿瘤细胞弥漫性增生，淋巴结正常结构遭到破坏。在电镜下可见大量溶酶体，但缺少细胞连接，亦无朗格汉斯细胞所具有的Birbeck 颗粒[5]。组织细胞肉瘤的确诊仅依靠细胞形态学诊断非常困难，必须通过免疫组化证实。CD68、CD163 阳性是识别肿瘤组织细胞来源灵敏的、特异的标志物，在诊断组织细胞肉瘤中至关重要[6]。

本文介绍1 例原发于结肠的组织细胞肉瘤患者，同时合并噬血细胞综合征，病例极为罕见，且预后很差，从发病到死亡不足2 个月。该患者术前检查均未证实疾病性质，影像学及术中肠镜检查亦未发现肠道占位性病变，因而增加了疾病诊断难度。遗憾的是，患者在术后第3 天死亡，术后1周病理结果证实结肠组织细胞肉瘤。该病例给了临床工作者深刻的教训，对于不明原因的血细胞三系减少、怀疑血液系统疾病者，应积极完善骨髓穿刺，有利于疾病的早期诊断；对于诊断不明、症状持续存在、内科保守治疗效果欠佳者，早期通过各种途径寻找病理性依据，可能对早诊断、早治疗有益。有研究表明，必要情况下行开腹手术并切除淋巴结活检，对疾病早期诊断可能有帮助[7]。该患者第一肝门旁及腹主动脉淋巴结增大明显，因单纯保守治疗，错过了手术取淋巴结活检的最佳时机。对于原因不明的早期噬血细胞综合征患者，予以抗感染、营养支持及其他对症治疗的同时，应尽早予以依托泊苷+糖皮质激素为基础的治疗方案[8]，抑制炎性因子分泌，保护器官功能。本例患者病情进展迅速，做出噬血细胞综合征诊断时病情已危重，此时应予以甲泼尼龙和丙种球蛋白冲击治疗[9]，直至病情稳定后再进一步完善颅脑MRI、骨髓穿刺、脑脊液检查、肠镜检查，甚至手术取淋巴结活检明确诊断。

至今为止，还没有针对组织细胞肉瘤的标准化治疗方案，仍以淋巴瘤的治疗方案为主。近年来，研究发现，放疗或化疗后，与自体造血干细胞移植相结合，可以提高治疗效果，但仍需进一步证实[10]。亦有报告显示，程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）在组织细胞性疾病中的表达率很高，这表明免疫检查点抑制剂有潜在的治疗作用，并且纳武单抗（Nivolumab）治疗在1 例组织细胞肉瘤患者中获得了成功[11-12]。以上研究为组织细胞肉瘤患者带来了新的希望。