唑来膦酸注射液对行髋关节置换术患者骨代谢的影响

胡光辉，刘亚峰

〔1.开封市中心医院骨科,河南 开封 475000;2.河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)人工关节翻修科,河南 郑州 450000〕

近些年,随着我国人口老龄化的加剧,因骨质疏松而导致的髋部骨折如股骨颈骨折、股骨粗隆间骨折等发生率呈增高趋势[1]。目前,髋关节置换术是治疗上述髋部骨折的主要方式,在临床中取得不错疗效[2]。但由于多数中老年患者伴有不同程度的骨质疏松,髋关节置换术后可能出现假体周围骨折及内植物松动下沉等严重并发症。有研究发现,骨质疏松性髋部骨折患者在接受髋关节置换术的同时联合抗骨质疏松药物治疗,可显著降低其假体周围骨折及内植物松动下沉等并发症发生风险,提高手术治疗效果[3]。双膦酸盐是抗骨质疏松的一线用药,唑来膦酸是其代表药物,其可抑制破骨细胞形成和骨吸收,诱导破骨细胞凋亡,进而增加骨密度[4]。然而,目前唑来膦酸对行髋关节置换术患者术后2 a内骨代谢的影响及其机制尚不明确。基于此,本研究旨在探讨唑来膦酸注射液对行髋关节置换术患者骨代谢的影响,以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2020年7月于开封市中心医院骨科行髋关节置换术的199例患者为研究对象。病例纳入标准:(1)符合《中国老年骨质疏松症诊疗指南(2018)》[5]中骨质疏松诊断标准者;(2)经影像学检查证实为髋部骨折并接受全髋关节置换术者;(3)年龄55～70岁;(4)术前1 a内无双膦酸盐治疗史者;(5)患者临床病历资料及相关实验室检查资料完整者。排除标准:(1)伴有血液系统疾病或凝血功能障碍等不宜手术治疗者;(2)合并有内分泌系统疾病者;(3)药物代谢和排泄器官存在严重功能性病变者;(4)恶性肿瘤者;(5)低钙血症者;(6)过敏体质或对本研究药物过敏者等。根据治疗方法将患者分为对照组(n=93)和观察组(n=106)。对照组:男14例,女79例;年龄55～69(61.80±6.66)岁;骨折类型:股骨颈骨折75例,股骨粗隆间骨折18例。观察组:男18例,女88例;年龄56～70(62.46±6.44)岁;骨折类型:股骨颈骨折86例,股骨粗隆间骨折20例。2组患者的性别、年龄、骨折类型比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

2组患者均行非骨水泥型全髋关节置换术。对照组患者于术后第2天开始给予碳酸钙D3咀嚼片(苏州惠氏制药有限公司,国药准字H10950030)600 mg,每日睡前口服,连续用药2 a。观察组患者在对照组治疗基础上,分别于术后第7天及术后1、2 a各给予唑来膦酸注射液(连云港正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20113138)100 mL静脉滴注1次,滴注时间不少于15 min。

1.3 观察指标

(1)骨代谢标志物:分别于术前及术后2 a采集2组患者静脉血约5 mL,3 000 r·min-1离心10 min,分离血清,采用酶联免疫吸附法检测血清骨代谢指标水平,包括骨吸收标志物Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide β specific sequence,β-CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP-5b)和骨形成标志物骨钙素(bone glaprotein,BGP)、骨特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase,BALP)、Ⅰ型前胶原羧基末端肽(type Ⅰ procollagen carboxy-terminal peptide,PICP),酶联免疫吸附测定试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。(2)假体周围骨密度值:分别于术前、术后1 a及术后2 a,依据 Gruen分区法将股骨近端分为7个测量兴趣区[6],并采用双能 X 射线吸收测定法检测各个分区骨密度值,取均值。(3)股骨假体下沉距离:术后2 a,采用X线片测量2组患者股骨假体下沉距离,股骨假体下沉距离=D术后2 a-D术后即刻,其中D=(假体柄实际长度/假体柄长)×大转子顶点到假体柄肩边缘垂直距离。(4)髋关节功能:分别于术前及术后2 a,采用Harris髋关节评分[7]法评估2组患者的髋关节功能,包括疼痛、功能、畸形和关节活动度4个维度,各维度分值分别为44、47、4、5分,总分值越高表示患者髋关节功能越好。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者手术前后骨代谢标志物水平比较

术前,2组患者的血清β-CTX、TRAP-5b、BGP、BALP、PICP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后2 a,观察组患者的血清β-CTX、TRAP-5b 水平显著低于对照组,血清BGP、BALP、PICP水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者术后2 a的血清β-CTX、TRAP-5b水平显著低于术前,血清BGP、BALP、PICP水平显著高于术前,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 2组患者手术前后骨代谢标志物水平比较

2.2 2组患者手术前后假体周围骨密度比较

术前及术后1 a,2组患者的假体周围平均骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后2 a,观察组患者的假体周围平均骨密度显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者术后1、2 a的假体周围平均骨密度均显著低于术前,差异有统计学意义(P<0.05)。对照组患者术后2 a的假体周围平均骨密度显著低于术后1 a,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者术后1 a与术后2 a的假体周围平均骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。

表2 2组患者手术前后假体周围平均骨密度比较

2.3 2组患者的股骨假体下沉距离比较

术后2 a,对照组和观察组患者的股骨假体下沉距离分别为(0.74±0.20)、(0.57±0.21)mm;观察组患者的股骨假体下沉距离显著小于对照组,差异有统计学意义(t=5.844,P<0.05)。

2.4 2组患者的髋关节功能比较

术前,2组患者的各维度Harris髋关节评分及总评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后2 a,观察组患者的各维度Harris髋关节评分及总评分均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。 2组患者术后2 a的各维度Harris髋关节评分及总评分均显著高于术前,差异有统计学意义(P<0.05)。 结果见表3。

表3 2组患者手术前后Harris髋关节评分比较

3 讨论

髋部骨折是常见的骨折类型,髋关节置换术是目前临床常用的治疗方法;然而由于髋关节置换打破了机体原有的破骨细胞和成骨细胞平衡,破骨细胞占主导优势,骨量丢失严重,患者容易出现髋关节部位疼痛甚至活动受限等功能障碍,严重者还可能出现假体周围骨折等并发症,因此,术后应该注意抗骨质疏松的治疗,以改善患者骨代谢状态。

唑来膦酸是第3代双膦酸类药物,唑来膦酸静脉滴注后生物利用度高,药物缓慢释放入血,可较长时间地维持有效的血药浓度,其主要药理作用是抑制骨的重吸收;唑来膦酸抑制骨的重吸收的机制目前尚未完全阐明,但目前公认的是其通过抑制破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡、激活成骨细胞来抑制骨的重吸收[8]。黄晓林等[9]的一项体外研究显示,唑来膦酸在体外可能是通过调节核因子κB信号通路来抑制破骨细胞的形成。CHENG等[10]研究也指出,唑来膦酸是通过激活去卵巢大鼠的核因子κB 信号通路进而促进破骨细胞凋亡。骨代谢标志物是骨组织本身的代谢产物,临床常通过检测其浓度评估骨的吸收及形成情况。β-CTX是目前国际上公认的代表骨吸收的特异性标志物,多见于成熟的骨胶原中,若破骨细胞活性增强,骨胶原可溶解并促进Ⅰ型胶原蛋白释放并分解为C末端肽和N末端肽,因此,β-CTX水平可反映骨细胞的骨吸收活性。TRAP-5b是近些年发现的反映骨吸收和破骨细胞活性的良好生物标志物,通过测定其血清水平,有助于了解机体在病理条件下的骨代谢状况。BGP由成骨细胞和软骨细胞分泌,可以反映成骨细胞的活性,是临床常用的骨形成生物化学标志物;BALP主要由骨细胞分泌,是骨形成的特异性标志物;PINP是特异度和敏感度均较高的骨形成标志物,在双膦酸盐抗骨质疏松治疗过程中,检测血清PINP水平可有效评估其治疗效果[11-13]。本研究结果显示,术前2组患者的血清β-CTX、TRAP-5b、BGP、BALP、PICP水平比较差异无统计学意义;术后2 a,观察组患者的血清β-CTX、TRAP-5b水平显著低于对照组,血清BGP、BALP、PICP水平显著高于对照组;这说明,唑来膦酸可有效改善髋关节置换术后患者骨代谢标志物指标,抑制骨吸收,与相关研究[14]结果一致。

全髋关节置换术植入的假体摩擦界面产生的磨损颗粒可刺激破骨细胞活化,促进溶骨性细胞因子分泌增加,促进假体周围骨吸收,其介导的骨溶解可加剧假体周围骨量的丢失,导致假体下沉,这也是全髋关节置换术失败的主要因素之一[15]。本研究结果显示,术前及术后1 a,2组患者的假体周围平均骨密度比较差异无统计学意义;术后2 a,观察组患者的假体周围平均骨密度显著高于对照组;2组患者术后1 a和术后2 a的假体周围平均骨密度均显著低于术前;对照组患者术后2 a的假体周围平均骨密度显著低于术后1 a;观察组患者术后1 a的假体周围平均骨密度与术后2 a比较差异无统计学意义;此外,术后2 a,观察组患者股骨假体下沉距离小于对照组。以上结果说明,髋关节置换术后静脉注射唑来膦酸可有效抑制假体周围骨量减少,增加假体周围骨密度,延缓术后假体下沉,这与陈拥等[16]研究结果一致。原因可能为:唑来膦酸进入机体后可沉积在骨吸收部位的破骨细胞内,与羟磷灰石结合,抑制骨细胞活性,减少骨细胞释放H+,进而减少骨吸收;此外,其进入机体后还可抑制破骨细胞产生活化因子,降低骨转换,抑制骨质溶解,所以有助于骨密度的提高。但值得注意的是,唑来膦酸对骨密度的改善是一个缓慢的过程。

同时,本研究结果显示,术前2组患者的Harris髋关节各维度评分及总评分比较差异无统计学意义,观察组患者术后2 a的Harris髋关节各维度评分及总评分均显著高于对照组,说明髋关节置换术后唑来膦酸的使用有助于改善患者髋关节功能,这与叶征等[17]研究结果一致。

4 结论

唑来膦酸可有效改善髋关节置换术后患者骨转换指标水平,抑制骨吸收和减少假体周围骨量,增加假体周围骨密度,延缓术后假体下沉,改善患者髋关节功能,值得临床推广。但本研究样本量有限,随访时间仅2 a,唑来膦酸对髋关节置换患者术后长期骨代谢的影响仍需进行更大样本量、更深入的研究进行论证。