心肌收缩力调节器治疗心力衰竭的机制及临床研究进展

刘晓翰 黄刚 游月婷 徐俊波

(西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心内科 成都市心血管病研究所,四川 成都 610031)

慢性心力衰竭(心衰)是多数心脏疾病进展恶化的终末阶段。中国35岁以上居民的心衰患病率约为1.3%,现有心衰患者约1 370万[1]。随着人口老龄化,心衰患病人数将持续增加。目前针对心衰的主要治疗方法包括药物治疗、心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)、心室辅助装置和心脏移植等[2]。就射血分数降低的心衰而言,宽QRS波群患者(QRS≥130 ms)可接受CRT,窄QRS波群患者(QRS<130 ms)则主要依靠药物治疗,但部分患者经药物治疗后效果不佳。针对这部分患者,心肌收缩力调节器(cardiac contractility modulation,CCM)则可能是他们的新选择。

CCM是一种新型的心脏植入型电子器械,它在心肌绝对不应期通过发放电刺激,增加心肌细胞内Ca2+浓度,从而增强心肌收缩能力。自2001年首次报道CCM植入心衰患者[3]到2021年1月CCM获得国内批准上市以来,CCM在心衰临床治疗中逐步发挥积极作用,现就CCM的研究历程、进展与应用等做一综述。

1 CCM

常规CCM包括:脉冲发生器、1个右心房电极、2个右心室电极与程控仪。在成功植入后,CCM将向心肌细胞发放电刺激,增强心肌收缩能力,改善心脏泵血。心肌细胞绝对不应期发放的电刺激(双相±7.5 V,持续20 ms)不引起心脏收缩,也不产生额外的动作电位(图1A[4])。相较于传统正性肌力药物不同的是,CCM可在不增加心肌耗氧的情况下增强心肌收缩能力[5]。

注:EF,射血分数;LBBB,左束支传导阻滞;AVJ-ablation,房室结消融术;CRT-D,心脏再同步化治疗除颤器;CRT-P,心脏再同步化治疗起搏器。

CCM装置一般植入右胸锁骨下区,由于需植入3个电极,因此选择锁骨下静脉入路优于腋静脉或头静脉。心房电极通常置于右心耳。右心室电极分别置于前间隔和后间隔。若能保证右心室的两个电极之间距离>2 cm,也可将2个电极都置于前间隔或后间隔[6]。已植入植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)的患者,在植入CCM术中与术后需进行安全测试,以确保二者相互不干扰并能有效工作。通过测量左心室压力最大上升速率(dP/dtmax)变化评估CCM装置植入是否有效,该值比基线值增加≥5%表明CCM工作有效[7]。

2 研究证据

2.1 动物实验

1969年,Wood等[8]发现向小牛或绵羊的离体心肌细胞施加电刺激,可产生变力效应,并且随着电刺激极性的改变可产生正性(阳极)或负性(阴极)变力效应。动物实验[9]证实胞外电刺激可通过增加肌质网Ca2+浓度,提高钙瞬变,延长动作电位时程,从而增强心肌收缩能力。与此相似,在心肌细胞绝对不应期给予胞外电刺激也能诱导心肌收缩能力改变,并且在实验犬[10]中得到验证。进一步研究发现,CCM通过调节心肌细胞Ca2+内流及磷酸化,上调Ca2+调节相关蛋白的表达,从而达到增强心肌收缩能力的作用。多项研究表明长时间应用CCM可逆转心脏重构。

2.1.1 即时效应

CCM引起心肌细胞钙瞬变的增加可能涉及多种潜在机制。首先,CCM可能通过激活雷诺丁受体(ryanodine receptor,RyR)或延长RyR激活时间[11],使胞内Ca2+浓度增高,增强心肌收缩。其次,在动作电位的绝对不应期,CCM可增加L型钙通道的开放或使其重新激活,增加心肌细胞Ca2+内流和肌质网Ca2+浓度,使动作电位时程延长[12]。再次,Na+-Ca2+交换体转运Ca2+的方向受膜电位影响,而CCM电刺激改变心肌膜电位,启动Na+-Ca2+交换体对Ca2+的反向转运,增加Ca2+内流,使肌质网Ca2+浓度增加[13]。最后,CCM还可提高心肌细胞肌质网Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,SERCA2a)活性而增加肌质网Ca2+浓度。CCM电刺激可使受磷蛋白(phospholamban,PLB)磷酸化,解除对SERCA2a的抑制,从而增加SERCA2a介导的肌质网Ca2+浓度[14]。

在上述机制共同作用下,心肌细胞肌质网的Ca2+浓度在CCM电刺激下达到更高水平,同时在收缩时向肌质释放更多的Ca2+[12]。人诱导多能干细胞来源心肌细胞的研究[15]进一步证实CCM增加钙瞬变幅度,提高心肌细胞的钙敏感性。在右心衰竭绵羊模型中CCM疗效尚佳,植入CCM后右心室dP/dtmax显著增加,提示CCM可能有治疗右心衰竭的潜力[16]。

2.1.2 长期效应

目前长期CCM治疗心衰的具体机制尚不完全明确。心衰时心肌组织基质金属蛋白酶表达上调导致胶原沉积和心肌纤维化[17],CCM对此有改善作用。CCM治疗心衰犬3个月后,基质金属蛋白酶表达下降并趋于正常,心肌纤维化程度减轻[14]。心衰兔经CCM治疗4周后,心肌组织羟脯氨酸含量显著下降,提示CCM可改善心肌纤维化[18]。心肌纤维化的改善可能与PI3K/Akt信号通路的变化有关,兔心衰模型的实验显示CCM可使该通路上的雷帕霉素靶蛋白、糖原合酶激酶3β和雷帕霉素靶蛋白复合物2的表达下调[19]。

在心衰动物中长期使用CCM可使A型和B型利钠肽的表达下调,SERCA2a、α肌球蛋白重链、RyR和PLB的表达上调,使这些基因表达接近正常水平[14]。SERCA2a表达上调可能是CCM抑制miR-25表达的结果[20]。A型和B型利钠肽的表达下调与SERCA2a、α肌球蛋白重链、RyR和PLB等的表达上调在CCM治疗的慢性心衰患者的心肌活检样本中得到证实[21]。

2.2 临床试验

目前已发表多项CCM安全性和有效性相关的临床研究(表1)。

2.2.1 临床研究人群

基于FIX-HF-5C临床试验筛选标准的数据预估,经指南指导治疗后慢性心衰人群中仍有约5%的患者符合标准可植入CCM[35]。临床试验中CCM主要应用于:窦性心律,QRS<130 ms,纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级,25%≤LVEF≤45%的基于指南指导药物治疗后仍有症状的心衰患者(图1B[4])。目前多应用于缺血性心肌病和扩张型心肌病等病因所致心衰患者,LVEF≤35%的心衰患者可能还需考虑植入ICD[36]。CCM临床试验的主要排除标准:(1)永久性或持续性心房颤动(房颤)或心房扑动,系因房颤或心房扑动时不规则的心房除极波与心房激动会激活CCM保护算法进而抑制其发出电刺激;(2)三尖瓣机械瓣置换术后;(3)已行心脏移植术;(4)90 d内有心肌梗死史;(5)长期接受血液透析治疗等。

2.2.2 安全性

相较于仅指南指导的药物治疗,联合CCM治疗的不良事件(如死亡、住院治疗、心衰恶化、心律失常、血栓栓塞、CCM相关并发症等)发生率差异在临床所接受的非劣效界值范围内[24]。现尚无CCM致心律失常的报道,24小时动态心电图监测也未提示室性期前收缩和房性期前收缩数量显著增加[22]。减少植入的电极数量可降低与电极、导线相关并发症(如感染、电极移位、血栓形成与导线断裂等)的发生率。FIX-HF-5C2研究[31]发现2个导联CCM(无右心房电极)可有效保证治疗效果并减少不良事件的发生。

2.2.3 有效性

总得说来,CCM可降低患者因心血管疾病死亡或再入院的风险,提高患者的运动耐量和心排血量,改善心衰患者的生存质量。Röger等[28]研究还发现CCM在长期治疗中可维持QRS时限,防止心室去极化延迟。

与ICD/CRT不同的是,CCM改善心肌收缩能力的同时并不针对心律,目前不具备除颤功能。CCM-ICD联用可能是部分心源性猝死高风险心衰患者(LVEF≤35%)的一个潜在治疗措施。随着CCM算法的更新或CCM-CRT联用,心衰合并房颤患者也可视情况考虑CCM治疗。Röger等[37]的小样本研究中患者先后植入两种设备进行联合治疗,平均随访13个月后,LVEF、纽约心功能分级和明尼苏达心力衰竭生活质量问卷均获得改善。CCM-REG研究[32]中心衰合并房颤患者经CCM治疗后在心肺功能和生活质量方面的改善与窦性心律心衰患者相当,提示CCM治疗或可应用于心衰合并房颤患者。

3 展望

心衰的治疗措施(无论是药物治疗还是器械治疗)日新月异。CCM丰富了现有心衰器械的治疗内涵,其治疗心衰的临床应用前景不容低估,但目前尚存在一些亟需临床研究进一步阐明之处,包括:(1)随着更加新型的2导联CCM的出现,在现有临床试验治疗适应证的基础上,能否进一步拓展应用范围,如CCM有无治疗心衰合并房颤或心房扑动、右心衰竭、射血分数正常的心衰的可能等;(2)CCM的长期有效性及对患者远期死亡率和再入院率的影响,尚待大规模临床研究进一步明确;(3)CCM与其他心衰器械治疗(如CRT、ICD、全皮下心律转复除颤器和心室辅助装置等)措施间有何相互作用,与已植入的或将要植入的上述器械如何整合协调以更好地改善预后等。期望CCM能作为更多心衰患者的一种治疗选择,进一步提高心衰患者的预期寿命和生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突