抗血管生成靶向药物相关性高血压的机制及研究进展

马婕 王文娟 余静

(兰州大学第二医院高血压中心,甘肃 兰州 730000)

心血管疾病和肿瘤是影响人们寿命长短的两种主要疾病。随着以抗血管生成通路为靶点的抗肿瘤药物的临床应用,肿瘤患者的总生存期被显著延长[1]。然而与此同时,该类药物以血压升高为代表的心血管方面的副作用也不断显现出来。相关分析表明:血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制剂的应用显著增加了癌症患者的心脏毒性[2-3]。此类副作用限制了该类药物的应用并可能影响患者预后,同时增加癌症患者的心血管死亡率。因此,探索抗血管生成靶向药物相关性高血压的发病机制,对于抗血管生成靶向药物的顺利应用、预防相关心血管事件等方面至关重要。

1 高血压以及抗血管生成靶向药物相关性高血压的流行病学特点

中国高血压调查[4]显示,高血压已累及中国约2.45亿的成人,年龄≥18岁居民高血压患病标化率为23.2%。相比之下,高血压在癌症患者及癌症幸存者中更为普遍。根据加拿大一项队列研究[5]显示,6 000多例癌症幸存者中,约43%患有高血压。新型的癌症治疗以抗血管生成靶向药物为代表,在抗肿瘤治疗方面获得较大收益,但其最常见的心血管毒副作用也限制了该类药物的顺利应用,如严重高血压的发生,传统降压治疗效果不佳等,患者常因难以控制的高血压而被迫停止抗肿瘤治疗[6]。

抗血管生成靶向药物的临床应用已在多个临床试验中被证实可明显改善患者的预后,如在一项纳入370例转移性肾癌患者的随机对照试验[7]中,舒尼替尼组的中位生存期(11个月)明显大于对照组(5个月)。高血压、肾功能损伤等是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路抑制剂最常见的不良反应,也是限制其应用的主要原因之一,其中高血压是抗血管生成靶向药物最常见的副作用[8]。在单独或联合使用血管内皮生长因子抑制剂(vascular endothelial growth factor inhibitor,VEGFI)的患者中,根据药物种类和剂量的不同,高血压的发生率为20%～90%,重度高血压的发生率为6%～43%。不同药物的作用靶点及其致高血压的发生率见表1[9]。

表1 VEGFI的类型、作用靶点及发生率

2 抗血管生成靶向药物的作用机制

实体肿瘤的血管生成是一个包含众多因素的复杂过程,其可促进肿瘤的生长和转移,其中VEGF和VEGFR发挥重要的作用[10-11]。人类VEGF基因位于人染色体6p21.3[12]。人类VEGF家族包括:VEGF-A(呈现多种亚型)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子。VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。VEGFR1和VEGFR2主要表达于血管内皮细胞,但亦可在非内皮细胞上表达,而VEGFR3在内皮淋巴细胞上表达[13-14]。抗血管生成靶向药物主要作用于VEGF和VEGFR,最早用于临床的是贝伐珠单抗,该药是一种人源化单克隆抗体,可与VEGF的所有亚型结合,通过与VEGF结合并阻止其与其受体相互作用,抑制血管生成[15-16]。近年来,一些新型的抗血管生成药物相继被批准用于临床,如多靶点的小分子VEGFR抑制剂索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼及国产新药阿帕替尼等。他们通过抑制肿瘤血管系统增殖,以减少肿瘤大小,降低血管通透性,从而防止转移。

3 抗血管生成靶向药物相关性高血压的可能机制

3.1 一氧化氮信号通路和内皮素-1系统激活

VEGF与VEGFR1或VEGFR2结合,激活PI3K/Akt信号通路,引起内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化并释放一氧化氮(nitric oxide,NO),因此,VEGFI可降低NO的生物利用度[17-20]。内皮素-1(endothelin-1,ET-1)是内皮细胞分泌的一种肽,是目前已知的最有效的血管收缩剂,它通过与平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)上内皮素A(endothelin A,ETA)/内皮素B(endothelin B,ETB)受体结合,诱导血管收缩,同样可通过与内皮细胞上的ETB受体结合,激活eNOS及前列腺素途径,舒张血管[21]。Kappers等[22]在舒尼替尼诱发高血压的猪模型中发现,使用非选择性内皮素受体拮抗剂替佐森坦治疗后完全缓解了舒尼替尼致血压升高作用。最近,Mirabito Colafella等[23]使用选择性内皮素受体拮抗剂进一步阐明了舒尼替尼诱导的高血压和蛋白尿是由ETA受体介导的,而非ETB受体,这与已知的ETA介导SMC收缩的作用一致,因此,降低ETA的表达可能缓解此类高血压的发生。笔者团队前期的研究结果[24-25]显示,阿帕替尼可导致其eNOS生成减少、诱导型一氧化氮合酶生成增加,使得诱导型一氧化氮合酶/eNOS比例失调;同时其可使胃癌小鼠模型和大鼠主动脉中的ET-1系统激活,ET-1表达增加,最终导致血管SMC功能紊乱,促进高血压的发生。这些数据均支持NO信号通路和ET-1系统激活在VEGFI致高血压中发挥重要作用。

此外,细胞来源的微粒是真核细胞在细胞激活或应激时脱落的小的膜性结构(0.1～1.0 μm),被证明在癌细胞和周围细胞之间的信号传递中发挥重要作用[26-27]。这种微粒可被多种细胞如内皮细胞、SMC等分泌,并作为血管损伤的重要生物学标志物。最近的研究[28-30]发现,内皮来源的微粒可作为载体将ET-1运输到效应细胞,促进ET-1的产生,增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生以及上调炎症因子的表达,进而导致内皮细胞损伤。基于内皮细胞来源的微粒可能通过ET-1系统以及NO信号通路引起对内皮功能的损伤,进而导致高血压发生。因此,改善NO的生物利用度或抑制ET-1系统的激活可能是防治这类高血压的一个新靶点。此外,监测内皮微粒的水平变化可能有助于判断VEGFI的疗效以及其副作用,进一步指导癌症患者的后期诊疗。

3.2 氧化应激

越来越多的证据[31]表明,氧化应激及其直接后果,包括脂质过氧化,与动脉粥样硬化、癌症和炎症等多种病理状态有关。随着对肿瘤心脏病学这一新的学科的认识,笔者团队[32]也发现氧化应激参与了肿瘤相关的心肌细胞损伤,四氢生物蝶呤具有保护作用。氧化应激是由于氧化剂和抗氧化物质的不平衡造成的,氧化应激引起内皮功能障碍是VEGFI高血压效应的一个重要因素,一项研究[33]证实VEGFR抑制剂治疗使得血管细胞ROS生成增高。前期笔者团队[34]研究显示,阿帕替尼可引起小鼠血管SMC中的ROS生成增高,血管SMC给予阿帕替尼干预后,可通过RhoA/ROCK信号通路的激活导致ROS生成增加,使得血管SMC增殖速度增加,抗凋亡能力减弱,最终参与高血压的发生。因此探索此类药物在氧化应激中的作用,对研究抗血管生成靶向药物相关性高血压是很重要的一个切入点。

3.3 血管收缩和舒张功能异常

微血管稀疏导致微循环受损和血管阻力增加,可能是VEGFI诱导高血压的原因之一。一项研究[35]显示,替拉替尼治疗5周后,毛细血管密度相比基线时显著下降。Mourad等[36]发现,在一组转移性结肠癌患者中,应用贝伐珠单抗治疗6个月后,功能性和结构性毛细血管密度显著降低。在胃癌小鼠模型中,给予阿帕替尼治疗后小鼠肠系膜上动脉血管密度显著降低[25]。然而,由于治疗开始后血压迅速升高,且VEGFI停药后血压随即恢复正常,这种稀疏很可能是功能性的[1]。因此,小血管以及毛细血管数量减少,外周阻力升高,是VEGFI致高血压的另一个重要因素。

此外,血管舒张功能降低也参与了此类高血压的发生。前列环素(prostacyclin,PGI2)是一种有效的血管舒张分子。VEGF通过刺激磷脂酶A2介导的花生四烯酸释放,增加血管内皮细胞产生PGI2,以扩张血管[37],因此认为VEGFI可能会降低PGI2的生成,从而诱导高血压和肾损害。然而在大鼠中进行的一项研究[23]发现,与大剂量阿司匹林联合治疗可阻止舒尼替尼引起的血压升高(50%),并抑制蛋白尿。该团队的后续实验[38]也证明,在舒尼替尼治疗后的大鼠模型中,PGI2水平显著升高,而低剂量和高剂量阿司匹林干预均可降低这种变化,这表明PGI2有助于血管生成抑制剂诱导的高血压的发展。上述证据表明PGI2在VEGFI致高血压中可能发挥重要作用。

一项对84例转移性肾癌患者的研究[39]显示,在舒尼替尼治疗后,所有患者颈动脉-股动脉脉搏波传导速度显著增加了0.7 m/s(95%CI0.4～1.1);总动脉顺应性显著降低,平均变化为-0.3 mL/mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)(95%CI-0.5～-0.2),血管硬度明显增加。在另一项索拉菲尼相关高血压机制的研究[40]中,同样发现血管硬度明显增加,导致血管舒缩功能障碍。但血管硬化和VEGFI致高血压的关系仍不能明确,因为血管硬化亦可能是高血压的结果[41]。因此,明确血管硬化和VEGFI致高血压的关系,将是一个新的研究热点。

3.4 盐敏感性高血压

一项临床前实验[42]表明,VEGFI致高血压和盐敏感性高血压的发生机制可能是相似的,该实验亦证明高盐饮食会加重VEGFI致高血压。另一项研究[43]显示,VEGF通路抑制剂所致高血压与盐敏感性高血压存在叠加作用,高盐摄入可明显增加舒尼替尼所致的血压升高作用。最近的一项研究[25]证明,高盐饮食通过激活RhoA/ROCK通路进一步加重了阿帕替尼所诱发的高血压。Akt的活化主要通过磷酸化与去磷酸化调控,从而参与多种细胞信号转导,且该蛋白在癌症患者中高表达。其中,Akt主要通过配体-受体酪氨酸激酶磷酸化,激活PI3K,从而激活Akt[44]。已有证据[25]表明,VEGFI所诱导的血压升高可能是一种盐敏感性高血压。在一项研究[45]中进一步发现,在盐敏感性高血压中可激活RhoA/ROCK途径,进而通过抑制PI3K/Akt通路降低血管舒张剂NO的生成,造成血管舒缩功能障碍,最终致高血压的发生。因此,VEGFI致高血压可能也是盐敏感性高血压,探索PI3K/Akt信号通路的相关机制,有望为VEGFI致高血压提供治疗依据。

3.5 肾素-血管紧张素系统

关于肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)在VEGFI诱导高血压中的作用的证据十分有限。与原发性高血压不同,此类高血压发生过程中可能并不伴有RAS的激活,因而传统降压治疗效果不佳,患者常因难以控制的高血压而被迫停止抗肿瘤治疗[24]。在一项索拉非尼致相关性高血压的临床研究[40]中,患者服用索拉非尼3周后,测量血浆醛固酮或肾素水平变化无统计学差异。在1篇个案报告[46]中,1例转移性肾癌患者行肾切除术及双侧肾上腺切除术后使用舒尼替尼治疗,仍出现高血压,表明RAS可能并未参与VEGFI致高血压的过程。关于RAS是否在VEGFI致高血压中发挥作用需进一步的试验证明,这也将是此类高血压潜在的研究方向。

4 总结与展望

抗血管生成靶向药物的临床应用大大改善了癌症患者的预后,也为抗肿瘤治疗提供了新思路,然而其导致的心血管相关副作用限制了该类药物的临床应用。抗血管生成靶向药物通过NO信号通路和ET-1系统激活、氧化应激、血管收缩和舒张功能异常、PI3K/Akt信号通路的激活及盐敏感性高血压等多条途径引起血压升高,甚至引起高血压危象,严重影响患者的抗肿瘤治疗及生活质量。笔者团队前期研究显示,通过阻断RhoA/ROCK信号通路的激活可改善阿帕替尼所致的血压升高,给予ROCK通路抑制剂可改善阿帕替尼所致的血管重构、血压升高。接下来笔者团队也将进一步探索PI3K/Akt信号通路是否参与该类型高血压的发生,给予PI3K抑制剂对VEGFI致高血压是否具有治疗作用将是未来的研究方向。