急性心肌梗死后微血管阻塞与心肌内出血的机制研究进展

袁勇 杨亚茹

(南京医科大学附属老年医院放射科,江苏 南京 210024)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是威胁人类健康的重大疾病之一。发生AMI的患者,如能及时发现就医,接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)或冠状动脉搭桥术,预后往往较好。但一些患者由于各种各样的原因,错过了最佳救治时机,或心肌梗死非常严重,预后较差。预后较差的原因较多,其中心肌梗死后微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)和/或心肌内出血(intramyocardial hemorrhage,IMH)是上述预后较差的原因之一。为改善AMI患者的预后,MVO和IMH成为当下重要的研究课题。现综述AMI后MVO和IMH的形成机制与相互关系的研究进展。

1 MVO的形成机制

冠状动脉主要分支血流中断,心肌将发生一系列可逆或不可逆的损伤。这些损伤包括两方面:心肌细胞损伤和微循环障碍。微循环障碍可见于AMI,也可见于多种遗传性心肌病、获得性心肌病,还有其他如法布里病、心脏X综合征、不稳定型心绞痛等,或由吸烟、糖尿病、高血压、高血脂等引起[1]。本文主要讨论AMI时发生的微循环障碍。MVO是微循环障碍的严重表现,可发生于上述多种疾病,形成机制可归纳为:(1)管腔闭塞,如心肌梗死后微血栓形成;(2)血管壁的浸润,如淀粉样变性;血管内皮功能紊乱,如糖尿病、吸烟;(3)血管外结构压迫,如肥厚型心肌病、高血压、主动脉狭窄等[2]。具体到AMI后,MVO的主要形成机制为:(1)血管腔内血小板、中性粒细胞聚集形成微血栓致微血管腔狭窄;(2)血管内皮细胞肿胀向血管腔内突出致微血管狭窄;(3)水肿心肌细胞的外在压迫致微血管腔狭窄。

MVO可追溯至Ambrosio等[3]于1989年在Circulation杂志上发表的文章,后来关于MVO的研究逐渐增多。MVO还有一个同义词或近义词:无复流(no reflow)。无复流是指梗死相关的冠状动脉再通后,心肌不能获得充分灌注的现象[2]。有文献研究[4]认为,MVO和无复流现象密切相关。MVO是从微观角度描述无复流的原因,无复流是MVO宏观角度的表现。鉴于MVO和无复流的同义或近义关系,现统一使用MVO这一术语。

MVO可由冠状动脉造影、心电图、心脏磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography,PET)、单光子发射计算机断层成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)或心肌声学造影诊断。诊断标准[4]如下:(1)冠状动脉造影,心肌梗死溶栓试验0级,且心肌呈色分级0级;(2)心电图,ST段抬高型心肌梗死中,ST段不能恢复正常;(3)心脏MRI,心肌灌注充盈缺损或延迟增强扫描心肌内低信号;(4)PET、SPECT和心肌声学造影,出现心肌灌注缺损。

当时研究者[5]认识到,MVO常见于ST段抬高型心肌梗死,和较高的死亡风险、不良的左心室重塑以及心力衰竭相关。在AMI患者中,MVO发生概率为20%～50%,也有个别文献为60%,这可能和AMI至急诊PCI的时间长短有关。

研究人员认识到心肌缺血造成了心肌损伤和MVO,并在多项研究中发现,MVO发生在心肌损伤之后。MVO是微循环障碍严重的表现形式,在心肌梗死时间较短时,心肌细胞发生坏死或损伤,微循环障碍已形成,但未必会进展到MVO这样的严重程度。Kloner等[6]在一项实验中,夹闭犬冠状动脉左旋支近端,梗阻时间40 min时,显微镜下心肌细胞发生不可逆坏死,但微血管仍能耐受,未出现微循环障碍,冠状动脉造影再灌注后未形成灌注缺损;当梗阻时间90 min时,再灌注后MVO出现,并且病理活检证实了广泛的微血管损伤。该实验表明,心肌细胞对缺血的敏感性高于微血管内皮细胞,心肌细胞死亡在前,微循环障碍、MVO出现在后。1980年Kloner等[7]的另一项研究也支持上述观点。

心肌梗死患者若未能及时接受急诊PCI,梗死心肌可能会形成MVO。MVO形成和缺血时长、缺血严重程度有关,在心肌再灌注之前就已出现,不是由冠状动脉或心肌再灌注引起,但溶栓时血栓破坏,释放的粥样斑块碎片可能加重MVO。Vargas-Barrón等[8]研究发现,进行冠状动脉造影而血管未能再通的AMI患者,在心脏MRI检查中,所有纳入的7例患者都出现了MVO。Yip等[9]研究认为,AMI患者PCI后,MVO与罪犯血管的高血栓负荷有关,血栓负荷越大,越容易出现MVO。Kotani等[10]发表研究,行PCI时,MVO患者血液中粥样斑块、血小板、纤维蛋白复合物、巨噬细胞及胆固醇结晶增多,术中抽吸治疗,9例无复流患者中7例得到改善。

值得注意的是,梗阻的冠状动脉近端血流恢复,并不意味着远端心肌组织的灌注恢复。缺血心肌能不能恢复再灌注,取决于缺血所造成的微血管损伤的程度,如若MVO已形成,则MVO区域心肌不能恢复灌注[3]。MVO在心肌严重缺血后开始形成,MVO的面积和梗死面积相关[11]。梗死时间越长,梗死面积越大,MVO面积就可能越大。有研究[12]在实验中证实,7只受试犬心肌梗死后,在48 h的持续时间内,梗死面积的大小和MVO的范围随梗死时间的增加持续增加。

2 IMH的形成机制及与MVO的关系

IMH从二十世纪七八十年代起受到广泛关注,可追溯至Krug等[13]于1966年在CirculationResearch杂志发表的文章,文中使用的词是心肌出血(myocardial hemorrhage),即心肌梗死再灌注后IMH。

AMI后,微血管发生严重的功能障碍,内皮完整性遭到破坏,微血管通透性增加,致使红细胞外溢[14],IMH形成,大体解剖切面呈现微红色。

Fishbein等[15]应用胶态碳标记法进行的早期研究,使用球囊闭塞受试犬的左前降支,诱发AMI,然后恢复再灌注,发现再灌注后的IMH总是发生在被胶态碳标记的梗死区内。能被胶态碳标记的心肌组织,说明已发生了MVO,否则胶态碳会被功能正常的网状内皮系统清除。因此认为在再灌注前就已存在的MVO导致了IMH,而不是IMH造成了MVO。Garcia-Dorado等[16]在研究中提到,冠状动脉搭桥术手术时间过长或心肌梗死与血管再通间隔时间过久时,会出现IMH现象,提示IMH在心肌不可逆坏死的基础上发生。IMH仅发生在再灌注之前已严重坏死的心肌,无证据支持IMH会发生在血流正常或只是轻度减低的心肌[17]。

严重心肌梗死后,再灌注导致IMH。实验[16]中心肌梗死后不给予再灌注的对照组未出现IMH。有文献[18]提及,在AMI再灌注治疗流行之前的时代,尸检很少观察到IMH发生。这些研究说明,在MVO的基础上,再灌注是IMH的必要条件。

IMH的严重程度和心肌缺血坏死的时长、坏死的面积有很强的相关性。Higginson等[17]以犬作为研究对象,行左旋支结扎,心肌梗死2、6和24 h后再灌注24 h,以10只梗死24 h后的犬不再灌注作为对照组,结果随着梗死时间延长,越来越多的犬出现大体解剖可见的心肌梗死和IMH,梗阻24 h再灌注的所有犬都出现了大体解剖可见的IMH。且随梗死时间延长,IMH越来越严重。冠状动脉梗阻240 min的犬与梗阻90 min的犬相比,心肌出现更大范围的梗死面积和IMH[19]。只要时间足够长,梗死面积最终会达到风险面积,即被阻塞的冠状动脉的供血区[20]。在冠状动脉梗阻时间<120 min时,梗死面积都小于风险面积,随着时间从30～120 min逐步增加,梗死面积和IMH范围都逐步增加[16]。研究[16]认为,IMH的严重程度和梗死面积大小呈幂指数关系。

目前关于MVO和IMH关系的研究大部分都是基于犬、猪的动物实验,受限于医学伦理,以及病理结果难以获得,临床研究较少。可检索到的3篇描述MVO和IMH关系的临床研究[21-23]是借助于心脏MRI或超声检查的观察研究,研究认为IMH发生在AMI再灌注的患者,继发于MVO之后。

总之,AMI时,梗死时间越长,梗死面积越大,心肌越容易出现MVO,MVO也会越严重;在心肌出现MVO的基础上,受到再灌注的心肌也就越容易发生IMH,IMH也会越严重。

3 MVO和IMH的临床意义

MVO是严重心肌缺血坏死的表现,文献报道多与不良预后密切相关。这些不良预后包括左心室不良重塑、射血分数降低、梗死后心力衰竭、心律失常、心源性猝死等。而IMH是在MVO的基础上再灌注导致的,是心肌梗死MVO形成后的二次严重损伤,预后更差[14]。IMH被认为是左心室不良重塑的独立预测因素,与较大的梗死面积、较高的梗死透壁程度、较低的射血分数、较低的心肌增厚率相关[23]。但也有研究[19]认为,虽然MVO和IMH二者都与不良预后相关,但由于IMH是在MVO的基础上发生,只是伴随MVO出现,IMH的预后意义不及MVO。在认识到AMI患者MVO和IMH不良预后的同时,需积极干预,尽最大可能促进患者恢复,提高生存率。Asanuma等[23]通过超声研究观察到,AMI前期部分患者形成MVO,在31 d后观察到一些迟发的MVO,同时原先已形成的MVO少数可恢复。部分MVO发生IMH,部分MVO可恢复,这些研究结果给患者、临床医生带来了希望。

在认识到再灌注会导致IMH的同时,不能否定早期再灌注的意义。早期再灌注造成的少量IMH所带来的不利影响与再灌注带来的益处相比,并不重要[16]。早期积极再灌注,可显著减小心肌梗死的面积,从而减小MVO的发生概率和面积,最终也降低了IMH的发生概率和范围,降低急性期及远期死亡率。但在心肌梗死24～48 h后,是否还值得血管再通再灌注,需仔细权衡利弊,评估患者是否能从再灌注中获益。

4 问题与展望

早期大量的IMH研究主要为动物实验,通过获得心肌切片,在体观察和镜下观察相结合,来验证梗死部位是否发生MVO和IMH。动物实验中,可模拟心肌梗死的手段较多,可观察的时间窗较长,方便获得病理结果;而临床实践中,受限于医学伦理,对AMI患者MVO和IMH的发生以及演变研究较少,可观察的手段也较少,获得病理结果也较困难。近年来,MRI技术取得了长足的发展,成像技术日趋成熟,新的检查序列不断涌现,心脏MRI成为无创性心肌评估的金标准,可反映心肌组织学特性,被认为是最接近病理的影像学检查手段。利用MRI研究AMI后MVO和IMH的发生、演变、转归,并与动物实验相对照,有助于将MVO和IMH的研究由动物实验更多地转向临床实践。患者MVO和IMH的发生率为多少,在体MRI观察到的MVO和IMH是否与镜下病理结果相吻合,这些还需MRI与病理以及动物实验进一步地对照研究。MVO和IMH的发生机制已由较多的研究逐渐阐明,但MVO和IMH的转归研究还较少。在AMI治疗过程以及随访观察中,MVO和IMH的数目、面积是否减少或增多,治疗对MVO和IMH是否有效果,还需进一步研究。在临床实践中,对AMI患者行早期再灌注治疗的同时,如何加强药物调控干预,减少MVO和IMH的发生,缩小MVO和IMH范围,也还需进一步探索。