孕早中期血清脂溶性维生素水平与妊娠期高血压疾病的关系

张圣璎 卢文波 刘文渊

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的一组疾病，一般在孕20 周以后首次出现高血压可以诊断，根据病情的严重程度可以分为妊娠期高血压、子痫前期或者先兆子痫、子痫、慢性高血压伴先兆子痫以及慢性高血压，其中最常见的是子痫前期，这个阶段可进一步细分为子痫前期和重度子痫前期，是一种多因素、多机制及多通路致病的多器官、多系统功能紊乱综合征，严重威胁孕妇和胎儿的生命健康[1]。脂溶性维生素是一类不溶于水但溶于脂肪和非极性有机溶剂的维生素，是人体必须的微量营养元素，其在妊娠过程中母体健康以及胎儿正常发育方面都扮演了重要角色，其中维生素A、E 均具有抗氧化作用，缺乏时可导致体内多组织氧化应激的发生[2]，这也被一些研究认为是子痫的致病机制之一。维生素D 是一类胆固醇衍生物的总称，以维生素D2和维生素D3两种形式存在于人体，主要从食物和紫外线照射中获得，血清中的25-羟基维生素D[25-（OH）-VitD3]是衡量维生素D 水平最稳定的指标，且有研究认为维生素D 在胎盘生理功能中发挥了重要作用[3]。研究显示脂溶性维生素与多种妊娠期并发症、胎儿宫内发育异常有关联，但是，脂溶性维生素水平能否作为临床子痫前期的辅助预测指标目前仍不明确[4]。基于此，本文将研究对象根据妊娠过程中是否患有妊娠期高血压疾病以及疾病严重程度，分为对照组、妊娠期高血压组、子痫前期组、重度子痫前期组，测定孕妇外周血中3 种脂溶性维生素水平并比较其差异，分析孕妇孕早中期（孕28 周之前）脂溶性维生素水平与妊娠期高血压疾病的关系以及其对子痫前期的预测价值，为临床子痫前期的早期预测和治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取宁波市妇女儿童医院2021 年1 月至2022 年5 月规律产检的155 例18 周岁以上患有妊娠期高血压疾病的单胎孕妇作为疾病组。妊娠期高血压、子痫前期、重度子痫前期的诊断标准均参照《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》[5]。妊娠期高血压：孕20周以后首次出现高血压，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg；蛋白尿检测阴性。子痫前期：妊娠20 周后孕妇出现收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，伴有下列任意一项：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机蛋白尿≥（+）；无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘、胎儿受到累及等。重度子痫前期：在子痫前期的基础上至少有以下一种症状或体征者：收缩压≥160～180 mmHg 或舒张压≥110 mmHg；肝细胞功能障碍，血清转氨酶升高至少≥2 倍；24 h 蛋白尿＞2.0 g 或随机尿蛋白+++以上。根据诊断标准分为妊娠期高血压组80 例，子痫前期组38 例，重度子痫前期组37 例。另选取同期正常妊娠孕妇220 例作为对照组。疾病组与对照组年龄、BMI、采血孕周、收缩压、舒张压比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但两组新生儿体重比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：EC2023-002）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）18～40 岁的单胎初孕妇；（2）孕20 周之前建档并且规范产检；（3）孕期无特殊用药史；（4）同意参与本研究并能够在随访期间提供必要的基本信息，签署知情同意书。排除标准：（1）多胎妊娠和经产妇；（2）有慢性肝肾疾病、结缔组织疾病等急慢性疾病史；（3）未在孕20 周之前建档或产检数据不完整；（4）因流产或孕期永久性迁出致随访丢失。

1.3 方法

1.3.1 收集一般资料 收集两组孕妇早中期建档时基本资料，包括姓名、年龄、采血孕周、基础血压、BMI 等，孕周以末次月经为基础，结合超声测量核实，即孕妇本次妊娠前3 个月月经规则（21～35 d），估算胎儿的孕龄指标核实孕周，若月经不规则，则根据早孕彩超胚胎顶臀长（crown-rump length，CRL）或其他超声测量数据核实孕周。

1.3.2 血清标本采集与检测 在孕早中期行唐氏综合征产前筛选检查时空腹采集外周静脉血2 mL，4 000 r/min离心10 min分离血清，0～4 ℃避光贮存。采用AB Sciex 1260 质谱仪，通过高效液相串联质谱法检测血清中维生素A、D、E水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。采用ROC 曲线分析各观察指标对子痫前期的预测效能，计算AUC 用于评价不同观察指标单独或者联合预测子痫前期发生的效能，当AUC 在0.5～1 时，数值越接近1 则说明该因素的预测效能越高，AUC＜0.5 则说明该指标预测效果较差。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疾病组与对照组孕妇血清脂溶性维生素水平的比较 疾病组血清维生素A、D、E 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 疾病组与对照组孕妇血清脂溶性维生素水平的比较

2.2 不同严重程度妊娠期高血压疾病组孕妇血清脂溶性维生素水平比较 妊娠期高血压组、子痫前期组和重度子痫前期组孕妇血清维生素A、D、E 水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 不同严重程度妊娠期高血压疾病组孕妇血清脂溶性维生素水平比较

2.3 孕早中期孕妇血清脂溶性维生素水平预测子痫前期发生的效能 ROC 曲线分析结果显示，孕早中期血浆维生素A、D、E 预测子痫前期的AUC 分别为0.597（95%CI：0.530～0.660）、0.782（95%CI：0.730～0.830）、0.775（95%CI：0.720～0.830），最佳截断值分别为0.435 mg/L、32.45 nmol/L、14.85 mg/L，灵敏度分别为0.35、0.46、0.60，特异度分别为0.87、0.99、0.85。维生素A、D、E 联合使用预测子痫前期的AUC 为0.853（95%CI：0.810～0.890），灵敏度为0.85，特异度为0.75，见图1。

图1 孕早中期孕妇血清维生素A、D、E 单独及联合使用预测子痫前期的ROC 曲线

3 讨论

妊娠期高血压疾病是一组疾病的统称，在我国其发生率占全部妊娠的5%～10%，可导致孕妇及胎儿一系列不同程度的疾病甚至出现严重并发症，所造成的孕妇死亡约占妊娠相关的死亡总数的10%～16%，是孕妇死亡的主要原因之一[6]。其中，我国子痫前期发病率为5%～8%，导致约15%早产和42%孕妇死亡，母体以及胎儿的生命健康与安全都受到了威胁[7-8]。而子痫前期的基本病因之一血管内皮损伤又是妊娠期高血压发病的重要因素[9]。有研究提出降低子痫前期孕妇体内氧化应激反应，从而减少血管内皮损伤，以达到干预或者预防子痫前期的目的[10]。脂溶性维生素是一种不溶于水但溶于脂肪及有机溶剂的维生素[11]，由长的碳氢链或稠环组成的聚戊二烯化合物，主要包含维生素A、D、E、K 等，是人体发育和新陈代谢以及维持正常生理功能中必不可少的微量营养元素。本研究中，疾病组与对照组在年龄、孕早期BMI 以及基础血压方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），疾病组新生儿体重低于对照组新生儿体重，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究通过对375 例孕妇孕早中期血清脂溶性维生素水平的检测发现，妊娠期高血压疾病组孕妇血清维生素A、D、E 水平均低于对照组（均P＜0.05），提示合并子痫前期的孕妇在孕中早期体内脂溶性维生素即存在不同程度的异常表达。有研究认为，25-（OH）-VitD3与子痫前期关系密切，若存在妊娠期高血压的母体病情加重，25-（OH）-VitD3在母体外周血中的水平会出现下降的趋势，子痫前期孕妇适当补充维生素D 有助于提高血清25-（OH）-VitD3水平，使绒毛膜组织中维生素D 受体蛋白表达水平上调，从而减少子痫的发生[12-13]，这与本研究结果相符。此外，维生素E 作为非酶类抗氧化剂，具有较强抗氧化作用，发生子痫前期的孕妇体内抗氧化物质有所减少[14]。有研究认为，子痫前期孕妇在妊娠中期血清维生素A 和维生素E 水平均有所降低，维生素A 水平下降程度大于维生素E 水平的下降程度，认为维生素A和维生素E 可以初步预测子痫前期的发生[15]。这与本研究结果有所不同，本研究结果显示在孕早中期，维生素A 水平用于预测子痫前期发生的特异度较高，但灵敏度较低。通过比较3 种脂溶性维生素AUC 发现，维生素D 的AUC 最大，维生素E 与维生素D 较为接近，两者都明显大于维生素A 的AUC，说明维生素D 和维生素E 用于预测子痫前期的发生效果更好，预测效能均大于维生素A。此外，联合3 种脂溶性维生素水平作分析，能为子痫前期的早期诊断和预测提供更有价值的参考，选择联合维生素D 和维生素E 水平分析也有一定的价值。若孕妇体内脂溶性维生素均处于低水平状态，应该引起临床的重视。本研究进一步将疾病组按照疾病严重程度分成妊娠期高血压组、子痫前期组、重度子痫前期组进行比较，结果显示，孕早中期外周血脂溶性维生素水平均值随着疾病严重程度的上升略有下降，且子痫前期组和重度子痫前期组之间的数值更为接近，不同严重程度的妊娠期高血压疾病组之间脂溶性维生素水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）。妊娠早中期外周血中维生素A、D 和E 水平与妊娠期高血压疾病组不同严重程度的各阶段之间的相关系还需要扩大样本量作进一步的研究。

综上所述，孕早中期外周血脂溶性维生素的检测为妊娠期高血压及子痫前期的早期诊断提供了实验室依据。本研究将疾病组和对照组以及不同严重程度的疾病组之间进行比较，并用ROC 曲线评价了孕早中期外周血脂溶性维生素水平对子痫前期的预测效能，但由于样本量有限，且样本来源受到人群、地区、环境等不同因素的影响，仍需要大样本、多中心的前瞻性随机对照研究加以证实，是否需要在孕前或者孕早期补充脂溶性维生素仍需进行更多试验和更多更深入的生物学研究。