尿激酶静脉溶栓治疗利伐沙班抗凝期间急性缺血性脑卒中2例

邱刚 张丹凤 马小董 潘文良 奚振华 张林祥

临床上服用新型口服抗凝药物（antagonist oral anticoagulants，NOACs）的患者日益增多，对于正在服用NOACs 合并急性缺血性脑卒中的患者是否可行静脉溶栓治疗仍存在争议[1]。大约有1%～2%的非瓣膜性心房颤动（下称房颤）患者尽管已接受NOACs 治疗，但仍会出现急性缺血性脑卒中[2]。截至目前，鲜有指南强烈推荐对接受NOACs 治疗的患者进行阿替普酶溶栓治疗，因其可能增加颅内出血的风险[3]。根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]，对于正在服用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa 因子抑制剂的患者，阿替普酶静脉或动脉溶栓可能不利，一般不予推荐，除非实验室检查，如APTT、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、PLT 以及蛇静脉酶凝结时间（ecarin clotting time，ECT）、TT 或直接Ⅹa 因子活性测定正常，或超过48 h未服用上述药物且肾功能正常的情况下可考虑使用[5]。对于部分实验室检查指标异常的患者，指南不推荐阿替普酶溶栓治疗。在这种情况下，可尝试使用尿激酶，目前国内尿激酶用于静脉溶栓的研究较多，但鲜有接受NOACs 治疗的脑卒中患者报道，本文报道2 例尿激酶静脉溶栓治疗利伐沙班抗凝期间急性缺血性脑卒中患者的诊治经验。

例1患者女，79 岁。因“右侧肢体无力3.5 h”于2020 年10 月10 日收治入海盐县人民医院。患者3.5 h 前无明显诱因下出现右侧肢体无力，反应稍迟钝，不能行走，无口齿含糊、头晕、头痛、恶心、呕吐、意识障碍、麻木、抽搐、大小便失禁等，家属遂送至本院急诊。患者8：00 发病，11：19入院，11：37入住神经内科。入院体检：体温36.8 ℃，脉搏80 次/min，呼吸20 次/min，血压134/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高155 cm，体重58.7 kg，BMI 24.4 kg/m2，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）评分5分。头颅CT检查示：双侧侧脑室旁及脑干缺血灶，老年性脑改变（见图1A）。CT 血管造影（CT angiography，CTA）检查示左侧大脑中动脉M1 段轻度狭窄（见图1B）。两肺纹理增深，右肺上叶散在少许纤维条索影、结节灶。心影饱满，冠状动脉及主动脉壁钙化斑块，双眼左侧凝视，右侧肢体肌力4 级，Babinski 征阴性，左侧肢体无殊，美国国立卫生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分12 分，改 良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分4 分，入院诊断：缺血性脑卒中（心源性）；房颤；老年性痴呆。患者既往无血液疾病、出血倾向及凝血功能障碍，近期无手术、外伤、活动性内出血。患者有脑梗死病史3年，长期服用利伐沙班片15 mg/次，1 次/d，阿托伐他汀片10 mg/次，1 次/d。有房颤病史10余年，长期服用酒石酸美托洛尔25 mg/次，1 次/d。老年痴呆症病史5 年，平时口服盐酸美金刚片1 片/次，1 次/d。有高血压病史20 余年，最高血压不详，近2年未服药，自述血压控制尚可。

图1 例1 患者溶栓前的头颅CT 及头颅CTA 影像学所见（A：头颅CT；B：头颅CTA）

入院急查血常规、血糖无明显异常，因患者口服抗凝药物利伐沙班，查凝血功能：INR 1.50，PT 16.30 s，APTT 36.80 s，TT 14.40 s。血压106/69 mmHg，血肌酐90 μmol/L。充分与家属沟通患者病情，12：07 予尿激酶130 万U 静脉微泵输注0.5 h，患者从进入医院到静脉溶栓开始的 时间间隔（door to needle time，DNT）48 min。12：37 溶栓结束，溶栓过程顺利，无皮下出血、黏膜出血、尿血、便血等症状，溶栓结束后患者右侧肢体肌力及凝视较前好转，NIHSS 评分0 分。溶栓24 h后复查头颅CT 示左枕叶、颞叶出血，考虑出血性脑梗死1 型（见图2），目前暂无手术指征，注意复查头颅CT，给予凝血酶原复合物200 U 对症处理，入院第2 天复查凝血功能：PT 16.00 s，INR 1.47，TT 30.20 s，APTT 35.70 s。入院第10 天复查头颅CT 示左侧颞叶、枕叶脑出血较前略有吸收，右侧肢体肌力4 级，Babinski 征阴性，左侧肢体无殊，NIHSS 评分2 分，吞咽功能Ⅱ级。考虑患者心源性脑卒中，目前溶栓后颅内有出血转化，暂不予以抗凝治疗，建议患者门诊复查，好转后继续抗凝。溶栓1 个月后，患者出血转化已部分吸收（见图3）。

图2 例1 患者溶栓24 h 后的头颅CT 影像学所见（A、B 为不同横轴面）

图3 例1 患者溶栓后1 个月的头颅CT影像学所见

例2患者女，80岁。因“被发现意识不清1.5 h”于2021年4月29日收治本院。患者4.5 h前入睡时正常，入睡3 h后家属听见患者呻吟，呼之不应，右侧肢体活动较差，无恶心、呕吐、大小便失禁、肢体抽搐、呼吸困难、大汗淋漓，送至本院急诊。患者0：11入院，0：37 入住神经内科。入院体检：体温36.8 ℃，脉搏74 次/min，呼吸20次/min，血压160/70 mmHg，身高155 cm，体重63.0 kg，BMI 26.2 kg/m2，VTE 评 分5 分。头颅CT检查：双侧侧脑室旁缺血灶，老年性脑改变。两肺少许慢性间质性炎症考虑；心影增大，冠状动脉及主动脉壁钙化，左上肢肌力5 级，左下肢肌力5 级，右上肢1级，右下肢2 级，腱反射存在，深感觉正常，浅感觉正常，Babinski 征阴性；发病前mRS 1 分，NIHSS 评分24 分，吞咽功能不能合作，入科mRS 评分5 分。入院诊断：缺血性脑卒中（心源性）；血吸虫性肝硬化；肾囊肿；（颈、脑）动脉粥样硬化；肺动脉高压；房颤。患者既往无血液疾病、出血倾向及凝血功能障碍，近期无手术、外伤、活动性内出血。患者有高血压病史5年，长期服用美托洛尔缓释片23.75 mg/次，1 次/d；房颤病史5 年，长期服用利伐沙班10 mg/次，1 次/d；1 年前有脑梗死静脉溶栓治疗史，后恢复可，无明显后遗症。

入院急查血常规、血糖无明显异常，患者口服抗凝药物利伐沙班，查凝血功能：INR 1.08，PT 11.60 s，APTT 45.40 s。因患者入院时血压偏高，故使用乌拉地尔降血压，血压降至145/91 mmHg，于入院当日0：56 予尿激酶130 万U 静脉微泵输注0.5 h，DNT 45 min。1：26 溶栓结束，溶栓过程顺利，无皮下出血、黏膜出血、尿血、便血等症状，溶栓结束患者右侧肢体肌力较前有好转，有部分吩咐动作，仍失语，NIHSS 评分13 分。10：12 查凝血功能：INR 1.37，PT 14.60 s，APTT 33.40 s，TT 26.00 s。溶栓24 h 后复查头颅CT 示无出血转化，溶栓72 h 后患者口齿含糊，但能完成吩咐动作，双上肢5 级，双下肢5 级，肌张力不亢，腱反射存在，深感觉正常，浅感觉正常，Babinski 征阴性。NIHSS评分5分，患者病情趋于稳定。入院第9 天患者神志清，口齿稍含糊，能简单对答，完成吩咐动作，NIHSS 评分3 分，重启抗凝，采用利伐沙班片15 mg/次，1 次/d口服，考虑患者病情稳定，予以出院。患者溶栓前和溶栓后24 h 头颅CT 检查见图4。

图4 例2患者的头颅CT影像学所见（A：溶栓前；B：溶栓后24 h）

讨论本文2 例患者均有基础疾病，既往脑卒中病史，CT 检查提示不同流域血管急性栓塞。2 例患者均长期服用NOACs 治疗，但仍出现脑卒中复发，且起病时NIHSS 评分较高，提示2 例患者栓塞部位均在大血管。2 例患者均于急性期行血管内治疗，静脉溶栓+动脉取栓均可行，但囿于基层医院机械取栓的局限，静脉溶栓治疗显得尤为重要。目前临床上鲜有评估服用NOACs 治疗的患者接受静脉溶栓治疗的安全性与有效性的随机对照研究。但部分指南还是倾向于在特定患者中使用静脉溶栓治疗，比如《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》推荐对于凝血指标正常或超过48 h 未服用NOACs 的情况下可考虑使用。2021 版《欧洲卒中组织急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南》推荐，发病时间＜4.5 h 的急性缺血性脑卒中患者，如果在脑卒中发病前48 h 内使用过NOACs，并且抗Ⅹa 活性＜0.5 U/mL（对于Ⅹa 因子抑制剂）或TT＜60 s（对于直接凝血酶抑制剂）的患者，没有足够的证据提出循证建议，在专家共识投票中，9 名专家中有7 名专家建议阿替普酶静脉溶栓[1]。然而，常规测定的PT、INR、APTT 等指标都不能准确反映NOACs 的抗凝作用，PT 的测定特别依赖于所使用的试剂，对于利伐沙班，PT比APTT 更灵敏，即使PT 及APTT 结果正常也不能排除利伐沙班存在低残留浓度（＜50 ng/mL）[6]。目前已有文献报道服用利伐沙班的急性缺血性脑卒中患者进行静脉溶栓治疗后无出血并发症[7]，但考虑到2 例患者PT＞15 s 或APTT 异常，结合临床指南，本团队选择了尿激酶进行溶栓。

尿激酶作为非选择性纤溶酶原激活剂，可催化纤维蛋白结合型和游离型纤溶酶原转化为纤溶酶，达到溶栓作用[8]。有研究表明尿激酶静脉溶栓发病6 h 的急性缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作患者死亡率为5.6%，颅内出血发生率为1.4%，其中致死性颅内出血发生率为0.2%，进一步分析发现发病至溶栓时间超过3 h 可增加患者住院期间死亡率[9]。有证据显示缩短发病至静脉溶栓治疗时间，可显著降低院内死亡率、颅内出血发生率，改善患者出院后的生活自理能力[10]。NIHSS 评分与脑组织缺氧程度具有相关性，NIHSS 评分可有效评价脑卒中发病时神经功能损害程度，发病时NIHSS 评分越高，说明脑卒中越严重，提示梗死面积较大或梗死部位侧支代偿较差，获得再灌注可能性较小且预后不良[11]。尿激酶溶栓治疗后，例1 患者的NIHSS 评分从溶栓前的12 分降至溶栓后的0 分，出现少量出血转化，例2 患者的NIHSS 评分从溶栓前的24 分降至溶栓后的13 分，出院时降至3 分，无出血转化，说明2 例患者均取得了良好的溶栓结果。关于出血转化发生机制，目前认为主要有梗死后缺血损伤、再灌注损伤、凝血功能紊乱、血脑屏障破坏及其他[12-14]，当前对出血转化病理生理机制研究较多，但明切确的机制仍不清楚，有待进一步研究探明[15]。例1 在使用尿激酶溶栓后出现了出血性脑梗死1 型出血转化，但患者在接下来的几天内逐渐好转。有研究表明，出血性脑梗死1 型与与患者的不良预后无明显相关[16]。目前对于出血转化尚缺乏明确有效的特殊治疗措施，无法判断任意一种纠正出血的手段均可用于出血转化[17]。出血转化一般处理原则与自发性脑出血的治疗类似。

综上所述，对于利伐沙班抗凝期间出现急性缺血性脑卒中的患者，选用尿激酶静脉溶栓治疗可能是一种可行的方案，然而未来仍需要进一步设计随机临床试验来验证。