产前诊断胎儿颅缝早闭1 例

付晓琳，蒋晓莹，谢潇潇，胡凌云，赵青冬，汪龙霞，卢彦平

1 解放军医学院，北京 100010；2 解放军总医院第七医学中心妇产医学部，北京 100039；3 解放军总医院第一医学中心超声诊断科，北京 100010

Pfeiffer 综合征(Pfeiffer syndrome，PS)的产前诊断十分困难，通过超声影像结合基因分析可协助诊断，FGFR2 基因c.870G>C(p.W290C)突变是本病例的致病原因，产前诊断发现上述位点突变导致PS 在我国尚属首次，现报告如下。

1 病例资料 孕妇31 岁，孕5 产1，丈夫32岁，2012年剖宫产娩一女，现体健，2013年、2015年各行人工流产1 次，2017年胚胎停育1 次。孕妇平素月经规律，末次月经2020年12月20日。夫妻双方均无先天性疾病史及家族遗传病史，无烟酒等不良嗜好。孕前及孕期无病毒感染，无毒物、放射线接触史。本次妊娠外院建档，规律产检，孕9 周阴道少量出血2 d，予口服黄体酮1 周后好转。孕13+周建档医院行超声检查：胎儿颈项透明层厚度为0.19 cm。孕16+周建档医院行无创产前检测：均为低风险。孕24+周建档医院行胎儿系统超声提示：胎儿眼距略宽，双眼略突。孕25+周转诊解放军总医院第一医学中心超声诊断科完善胎儿超声：颅骨环形态失常，双侧颅缝处颅骨略向内凹陷，前额扁平，双眼略向前突(图1)。提示胎儿双侧颅缝早闭？建议羊水穿刺行基因检测，孕妇及家属要求复查后再定。孕27 周于解放军总医院第一医学中心超声诊断科复查超声：颅骨形态失常，双侧颞部处颅骨略向内凹陷，呈“三叶草”样改变；前额扁平，双眼略向前突。与孕妇及家属充分交代胎儿情况后，孕妇及家属要求引产，经讨论后同意终止妊娠。孕27+周引产，死胎性别为男性，可见胎儿高颅顶，双眼突出。舌外突，右侧肘关节、双侧膝关节挛缩状(图2)。在征取孕妇及家属知情同意后留取引产胎儿肌肉组织及夫妻双方静脉血进行家系全外检测(trio-WES)并验证。检测结果显示胎儿FGFR2 基因第7 外显子c.870G>C 杂合突变(图3)，导致其蛋白质翻译在第290 位的色氨酸被半胱氨酸取代，其父母均未携带突变。根据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)指南，既往病例报道中有上述相同的氨基酸改变(PS1)，胎儿基因突变为新发变异(PS2)，该错义突变位于致病热点区或位于CCR 区域(PM1)，在所有正常人群数据库中的频率<0.0005(PM2)，预测该变异可影响基因产物(PP3)，判定为致病(PS1+PS2+PM1+PM2 +PPS)。根据临床表现和遗传学检测初步诊断为Pfeiffer 综合征。

图1 孕27 周胎儿颅骨超声图像

图2 引产胎儿外观

图3 胎儿羊水及胎儿父母FGFR2 基因外显子7 局部测序图，箭头处为c.870

2 讨论 颅缝早闭是一种先天性骨骼疾病，1830年首次被Otto 描述。因单条或多条颅缝的提前闭合，造成颅腔空间受限，体积逐渐增大的脑组织受压进而引起颅内压升高、脑功能障碍、智力发育受限，同时未闭合的颅缝代偿性增宽使头颅出现畸形，其发病率为1/2500～1/2 000[1]。遗传学因素和环境因素都会影响颅缝早闭的发生，一项基于人群的研究表明产妇年龄≥35 岁、多胎、男性和新生儿出生体质量>4000 g 是颅缝早闭的危险因素[2]。有研究表明在颅缝早闭患者中85%有单基因突变，15%有染色体异常[1]。

Pfeiffer 综合征亦称V 型肢端并指畸形和颅面-骨骼-皮肤发育不良，为常染色体显性遗传罕见病。原发性颅缝早闭、面中部发育不全、拇指和大脚趾宽且偏斜以及手脚部分并指是主要表现[3]。根据表型不同分为三型：1 型最轻，其特征是轻度中面部发育不全和颅骨畸形，很少或没有眼球突出，拇指和大脚趾略微变宽，神经和智力发育受损较轻；2 型最严重，具有三叶草状颅骨(或苜蓿叶状颅骨)、严重的面中部发育不全、眼球突出、大拇指和大脚趾以及四肢骨骼畸形，发育迟缓，神经系统发育受限明显，预后不良；3 型是中间型，受影响的个体具有与2 型相似的面部和骨骼畸形，但没有苜蓿叶状颅骨[4]。Pfeiffer 综合征是FGFR 基因发生突变引起的，约5%患者可检测到FGFR1 突变，通常临床表型较轻的Pfeiffer 综合征1 型患者中常有FGFR1 突变。大多数Pfeiffer 患者可查到FGFR2 突变[5]。至今已经发现30 余种FGFR2 基因的突变位点，且有文献报道W290C、Y340C、C342R 和 S351C 可导致严重的PS[6-7]。在膜内成骨和颅缝融合过程中，FGFR1 调控成骨细胞的分化，FGFR2 基因突变则可过度的引导成骨细胞的转化，出现颅缝早闭等表型[8]。

本病例首先经排畸超声提示胎儿颅骨形态失常，考虑双侧颅缝早闭可能，后多次复查超声均提示双侧颅缝早闭。根据引产儿外观表现及家系全外检测结果诊断为Pfeiffer 综合征。Nazzaro 等[9]报道的1 例孕20 周产前诊断PS 和Wenger 等[10]报道的5 例PS 患者均为FGFR2 基因c.870G>C 突变。上述突变导致其蛋白质翻译在第290 位的色氨酸被半胱氨酸取代，之前已在其他PS 病例中报道过[7,11-13]。在我国，陈诚等[14]报道了1 例PS 综合征患儿，该患儿携带上述突变。本例孕期产前诊断发现FGFR2 基因c.870G>C 突变导致的PS 在我国尚为首次。

PS 的产前诊断十分困难，胎儿手指、脚趾小，且活动少，故产前诊断超声诊断轻微的并指(趾)畸形存在一定困难。多通过孕期超声提示胎儿颅骨异常或面部畸形，三维超声及影像学检查有助于对颅缝早闭胎儿的诊断。当发现存在胎儿颅骨形态异常特别是三叶草状颅骨(或苜蓿叶状颅骨)同时合并并指(趾)或突眼等面中部异常时需考虑完善胎儿基因检测以明确诊断。遗传学的检测可以提高对颅缝早闭的病因学认识。

作者贡献付晓琳：数据管理，方法设计，规范分析，撰写初稿，审读和修订；谢潇潇：方法设计，规范分析；胡凌云：项目管理；赵青冬、蒋晓莹：调查研究，资源提供 ；汪龙霞：资源提供；卢彦平：总体构思，资源获取，监督指导。