新型冠状病毒感染患者CT 所示肺部炎症的风险因素分析*

朱赟洁，吴佳峰，朱晶，沈若坚，邵文琦，王蓓丽，潘柏申，郭玮，，3，4（.上海市老年医学中心检验科，上海 000；.复旦大学附属中山医院检验科，上海 0003；3.上海市宝山区吴淞中心医院检验科，上海 0900；4.复旦大学附属中山医院厦门医院检验科，福建厦门 3605）

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染已在全球范围发生了大规模传播，对全人类的健康和发展产生了巨大影响，对医疗资源合理使用造成严峻考验。新型冠状病毒具有极强的传染性和致病性，所引发的新型冠状病毒感染（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）潜伏期一般在2～4 d 不等，临床表现多为发热、干咳和乏力［1］，可伴随肺部炎症的发生，甚至短时间内发展成急性呼吸窘迫综合征［2］。

随着近年来新型冠状病毒的不断传播，其变异株层出不穷，不同变异株的传播性和致病性都各有不同。总体来说，随着病毒迭代，各变异株也顺应流行病学规律，表现出传播性增强和致病性下降的趋势。2022 年3 月席卷上海的SARS-CoV-2 奥密克戎变异株比起两年前湖北武汉原始株和前期流行的德尔塔变异株来说，致病力有一定程度的下降，但仍可能引起肺部炎症，一旦进展为肺炎将对患者的症状严重程度和预后造成较大的影响［3］。

根据我国2023 年1 月最新发布的新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）［4］，COVID-19 临床分型分为轻型、中型、重型和危重型，病程中依据病原学、血清学、影像学及临床表现等判断病情和预后，其中血液学检查包括白细胞计数、淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶、C 反应蛋白、血沉、炎症因子等［5］。本研究旨在根据上海某定点医院收治的新冠患者胸部CT 是否诊断为肺部炎症与入院时一般资料和血清学检查结果，进行新冠患者CT 肺部炎症的相关风险因素分析，从而有利于对新冠患者发生肺部炎症的可能性做出预测，为病程的发展做好准备，及时调整治疗方案，有效改善患者症状和缩短病程。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2022 年5 月20 日至7 月20日收治于上海某新冠定点医院的新冠患者162 例，其中男91 例，女71 例，年龄（53.7±12.9）岁。所有患者均符合新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）［6］的诊断标准，临床分型均为轻型。从入组的新冠患者中随机挑选15 例患者进行测序，结果证实SARS-CoV-2 病毒均为奥密克戎BA2.2 株。所有患者全部治愈出院。收集患者入院次日（治疗前）的一般资料、实验室检查结果以及住院期间的胸部CT 检查报告。根据胸部CT 检查报告是否诊断为肺部炎症分为无CT 肺部炎症组124 例和有CT 肺部炎症组38 例。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（批准文号：B2022-259），免除患者知情同意。

1.2 标本采集 所有研究对象于入院次日清晨（空腹12 h 后），经肘静脉采血5 mL，加入至内含惰性分离胶、促凝剂的真空采血管中，以3 500×g离心10 min，分离血清。外周全血标本使用EDTA-K2抗凝真空采血管（美国BD 公司）采集。

1.3 方法

1.3.1 新冠病毒核酸检测 使用上海之江生物科技有限公司Autra micmini 4800S 全自动核酸提取纯化及实时荧光PCR 分析系统、配套新冠病毒核酸提取试剂（批号：P20220201）和新型冠状病毒核酸检测试剂盒（批号：P20220215，O 基因和N 基因的阳性阈值为Ct 值≤43）检测。采用上海之江生物科技有限公司配套专用灭活采样管（批号：P20220304）和江苏涵恒医疗科技有限公司一次性使用采样拭子（批号22022301）。

1.3.2 常规生化及免疫项目检测 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐（creatinine，Cr）、丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、L-γ-谷氨酰基转移酶（L-γ-glutamyltransferase，GGT）、总胆红素（total bilirubin，T-Bil）、直接胆红素（direct bilirubin，D-Bil）、葡萄糖（glucose，Glu）采用罗氏Cobas c702 全自动生化分析仪及配套试剂检测。铁蛋白（ferritin，Ferr）、IL-6、25 羟维生素D［25-hydroxyvitamin D，25（OH）D］均采用罗氏Cobas 8000 e801 全自动电化学发光分析仪及配套试剂检测，结果按照各自说明书进行判读。

1.3.3 血常规检测 采用Sysmex XN-1500 全自动血液分析仪及配套试剂（日本Sysmex 公司）检测及结果判读。

1.4 统计学分析 使用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验或方差分析；不符合正态分布的资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验或Kruskal-WallisH检验。分类变量比较使用卡方检验。进行单因素和多因素Logistic 回归分析CT 肺部炎症的风险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基本信息 各组人群基本信息见表1。两组新冠患者之间差异具有统计学意义的因素主要包括年龄、新冠疫苗接种次数、住院天数，炎症相关指标［包括白细胞计数（WBC）、淋巴细胞计数（L）、血小板计数（PLT）、IL-6 和25（OH）D］。而CRP 和Ferr 在两组间的差异均无统计学意义。此外，ALT、GGT、D-Bil 和Cr 在两组间的差异亦具有统计学意义。

表1 研究人群基本信息

2.2 新冠患者诊断为CT 肺部炎症的单因素和多因素Logistic 回归分析 以新冠患者胸部CT 检查是否诊断为肺部炎症为因变量（有CT 肺部炎症组赋值为1，无CT 肺部炎症组赋值为0），分别以年龄、性别、新冠疫苗接种次数和实验室检测结果为自变量进行单因素和多因素Logistic 回归分析。

根据表1 中数据显示，新冠疫苗接种次数为1次和2 次患者人群CT 肺部炎症的比例与0 次患者人群之间差异无统计学意义，而接种次数为3 次的患者人群与0 次患者人群之间具有显著差异，因此在Logistic 回归分析时将接种疫苗次数3 次与0～2次进行分析。另外IL-6、Ferr、CRP 以参考区间为切点，将结果高于参考区间的人群与位于参考区间内的人群进行比较；由于D-Bil 高于参考区间的人数较少，以中位数为切点；年龄以中位数为切点分为高龄组和低龄组。表2 显示的是单因素和多因素Logistic 回归分析结果均有统计学意义的因素，图1为单因素和多因素Logistic 回归分析中均有统计学意义的风险因素森林图。

图1 CT 肺部炎症的新冠患者多因素Logistic 回归分析森林图

表2 新冠患者CT 肺部炎症的Logistic 回归分析

从表2 和图1 的结果可以发现年龄越大越增加CT 肺部炎症的风险，与≤53 岁组相比，＞53 岁组新冠患者CT 肺部炎症的风险更高（单因素和多因素归回分析的OR值分别为4.01 和4.58）。由于接种一针疫苗的患者仅有2 人，为了增加统计功效，所以将新冠患者分为完全（接种3 次）和未完全接种（接种1～2 次）组。相对于未接种和未完全接种新冠疫苗的患者，完全接种新冠疫苗对患者CT诊断为肺部炎症具有明显的保护作用（单因素和多因素Logisitc 回归分析的OR值分别为0.55 和0.46）。而IL-6、Ferr 水平升高可作为提示新冠患者CT 肺部炎症的风险因素。

2.3 新冠疫苗接种与新冠患者CT 肺部炎症 如表1 所示，在所有162 例新冠患者中未接种新冠疫苗有29 例，接种新冠疫苗1 或2 针（未完全接种）有42 例，接种新冠疫苗3 针（完全接种）有91 例。图2 中根据是否发生CT 肺部炎症分组发现，在未接种、未完全接种和完全接种新冠疫苗的新冠患者中CT 肺部炎症的比例分别为48.27%、30.95%和12.09%，3 组间比较差异有显著统计学意义（P＜0.001）。组间两两比较时，完全接种组与未接种组或未完全接种组之间差异亦有显著统计学意义（P＜0.001 和P＝0.009），但在未接种疫苗和未完全接种组比较时却不存在统计学差异（P＝0.139）。

图2 新冠疫苗接种与CT 肺部炎症发生率

2.4 IL-6 和Ferr 水平与新冠患者CT 肺部炎症的关系 表2 单因素和多因素Logistic 回归分析结果显示，入院治疗前的IL-6 和Ferr 水平升高是新冠患者CT 肺部炎症的独立风险因素，与其发生存在显著相关性。图3 为IL-6 和Ferr 水平与新冠患者CT 肺部炎症发生概率之间的量效图，从图3 可见随着入院时IL-6 和Ferr 水平的升高，新冠患者CT肺部炎症的发生概率也呈明显的上升趋势。

图3 IL-6（A）和Ferr（B）水平与新冠患者CT 肺部炎症发生概率的量效图

3 讨论

本研究结果显示年龄较大及女性新冠患者发生CT 肺部炎症的概率相对较高，这与其他一系列研究结果一致，证实了年龄、性别会对新冠患者的预后产生影响［7］。本研究中接种了3 针新冠疫苗后发生CT 肺部炎症的人群显著减少，而这种差异不存于接种2 针及以下的患者中。在单因素和多因素Logistic 回归分析中新冠疫苗完全接种也可作为CT 肺部炎症的独立保护因素，提示完全接种了3 针新冠疫苗之后可有效降低后续CT 肺部炎症的风险。有研究也同样发现接种3 针新冠疫苗的人群总抗体水平显著高于接种2 针新冠疫苗人群［8］。这些研究结果印证了全员接种新冠疫苗和新冠加强针在疫情防控和疾病治疗方面的价值，尤其是对于老年患者，疫苗接种后能有效提高体内抗体水平，减少肺部炎症发生并缩短病程。

本研究发现新冠患者入院时的细胞因子IL-6水平升高也可作为CT 肺部炎症的风险因素之一，提示其参与了肺部炎症的发生发展。IL-6 是IL-1与TNF-α 诱导激活的多效细胞因子，主要由T 细胞、内皮细胞、单核巨噬细胞等炎性细胞分泌。IL-6在炎症发生后被迅速释放入血液，可作为常用的炎症标志物。本研究中入院时治疗前IL-6 水平越高于参考区间的新冠患者，在病情进展中CT 肺部感染的概率越大。有研究表明［9］，新冠病毒感染机体后大量复制可能引发一系列早期免疫紊乱，破坏上皮细胞和内皮细胞，趋化大量促炎因子和细胞因子，其中就包括IL-6，这可能与有CT 肺部炎症的新冠患者IL-6水平较高有关。一项回顾性多中心研究发现，新冠感染后死亡患者的IL-6 和铁蛋白水平明显高于预后良好患者［10］。另一项研究还发现COVID-19患者的IL-6 水平高于其他病原体引起的肺炎，有效治疗后IL-6 水平呈现一定的下降趋势［11］。因此，通过检测IL-6 水平可对新冠患者的病情和预后作出初步判断。但本研究由于受当时新冠患者定点医院条件所限无法开展IL-1、IL-2 受体等其他细胞因子检测，无法评估其他常用细胞因子对于新冠患者的临床应用价值，这是本研究的局限性之一。

新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）［4］指出，随着病情的进展可能会伴随铁蛋白水平进行性升高，铁蛋白升高程度还与病情的进展和严重程度有一定相关性。有研究指出在新冠病毒感染人体后，轻型患者的铁蛋白水平并没有明显改变，而随着病情发展，尤其是出现了肺部炎症时铁蛋白水平会伴随着炎症因子水平大幅上升［12］。在本研究中，有CT 肺部炎症组新冠患者的铁蛋白水平与无CT 肺炎组不存在显著差异，这可能是因为有CT 肺部炎症组患者例数较少。但在单因素和多因素Logistic回归分析中发现铁蛋白高于参考区间是新冠患者CT 肺部感染的独立风险因素，提示其对肺部炎症的发生具有一定的评估价值。也有研究认为铁蛋白是潜在的治疗靶点，补充铁剂被认为是COVID-19潜在的治疗方法［13-14］。另有研究显示铁蛋白水平与COVID-19 病情严重程度有显著的相关性［15］，连续监测铁蛋白可对病情严重程度做出合理分类［16］。

另有学者发现有肺炎组和无肺炎组基线CRP水平差异无统计学意义［5］。而本研究中CRP 虽在有CT 肺部炎症组和无CT 肺部炎症组之间并不存在统计学差异，但在回归分析中发现，CRP 仍可以作为发生肺部感染的独立风险因素（P＜0.05），其基线水平对于后续是否可能发展为肺炎有一定的预测价值。在2020 年武汉一项研究中指出CRP与患者核酸转阴、疾病的严重程度以及住院时长都有一定相关性［9］，结合本研究提示CRP 在判断新冠患者是否会发生CT 肺部炎症方面有一定应用价值。

维生素D 是人体所必须的一种脂溶性维生素，具有调节钙磷代谢、促进骨骼生长，调节细胞生长代谢和调节免疫功能的作用，维生素D 只有转化为活性形式1，25 二羟维生素D3［1，25（OH）2D3］才能发挥生理作用，25（OH）D 是体内重要的储存方式。有研究认为维生素D 缺乏可能与COVID-19疾病的严重程度显著相关［17］。在本研究中，有CT肺部炎症组的25（OH）D 水平低于无CT 肺部炎症组，虽存在统计学差异（P＝0.034），但在CT 肺部炎症的单因素和多因素Logistic 回归分析中的差异并无统计学意义，分析原因可能为本研究人群大部分是老年人（年龄中位数为53 岁），25（OH）D 水平相对较低，无法表现出25（OH）D 缺乏是CT 肺部炎症的风险因素。

本研究中有CT 肺部炎症组新冠患者人数较少，研究人群均收集于上海疫情期间的某定点医院，有一定地域局限性，检测项目没有涵盖其他常用的细胞因子是本研究的不足。综上所述，完全接种新冠疫苗能有效降低新型冠状病毒感染患者胸部CT 检查诊断为肺部炎症的风险；患者年龄大于53 岁、C 反应蛋白水平低于参考区间、IL-6 和铁蛋白水平高于参考区间是新冠患者CT 肺部炎症的独立风险因素。