持续光疗与间歇光疗治疗新生儿高胆红素血症疗效及不良反应的Meta分析

何 欢,段海梅,孙秋怡,何华云

重庆医科大学附属儿童医院,重庆 400014

新生儿高胆红素血症是新生儿最常见的临床症状之一,可因过高的游离胆红素通过血脑屏障进入中枢神经系统导致脑损伤[1],严重危及患儿健康和生命[2-3]。蓝光照射是降低血清游离胆红素最常用且有效的方法,但光疗存在一定的副作用,除发热、腹泻、皮疹等常见近期不良反应外,随着研究的进一步深入,光疗还可能与黑素痣、皮肤癌、变应性疾病、视网膜损伤等远期副作用有关,甚至可增加超低出生体重儿的死亡率[4-5]。有研究表明当胆红素降到一定程度时,延长光照时间和强度,并不能持续发挥退黄的效果[6]。为减少光疗时间和光疗不良反应,研究者提出间歇蓝光光疗[7-8]。但国内外有关新生儿高胆红素血症诊疗标准[9-10]尚未阐述间歇光疗的具体使用方法及推荐建议。因此,本研究通过检索国内外关于间歇光疗和持续光疗的相关研究,系统评价间歇光疗和持续光疗对新生儿高胆红素血症的疗效及不良反应,以期为形成高胆红素血症光疗最佳方案提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1)研究对象:接受光疗的高胆红素血症新生儿;2)研究类型:各类研究设计的原始研究,包括随机对照试验(RCT)、类试验研究、队列研究;3)干预措施:试验组采用间歇光疗,对照组采用持续光疗;4)结局指标:光疗前后的血清总胆红素测量值及不良反应发生率。

1.1.2 排除标准

1)研究内容不完整或存在明显不足的文献;2)重复发表或不能获取全文的文献;3)非中英文文献。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang Database)中关于新生儿持续光疗和间歇光疗效果的文献。采用主题词与自由词结合,并辅以手工检索、文献追溯方法系统检索文献,检索时限从建库至2022年5月30日。中文检索词为:新生儿/足月儿/早产儿/婴幼儿,蓝光/光疗/蓝光照射,持续/连续,间断/间隙/间歇/短时多次。英文检索词为:infant/newborn/neonate/baby,phototherapy/photoradiation therapy/light therapy/irradiation,continue/sustaining,intermitten/discontinuous。

1.2.1 中文检索

以中国知网为例,中文检索策略如下:

#1 新生儿 OR 足月儿 OR 早产儿 OR 婴幼儿

#2 蓝光 OR 光疗 OR 蓝光照射

#3 持续 OR 连续

#4 间断 OR 间歇 OR 间隙 OR 短时多次

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.2.2 英文检索

以PubMed数据库为例,英文检索策略如下:

#1 infant*OR newborn OR neonate OR bab*

#2 phototherapy OR photoradiation therapy OR light therapy OR irradiation

#3 continue OR sustaining

#4 intermitten*discontinu*

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧,则通过讨论或与第3方协商解决。通过文献管理软件NoteExpress配合人工手动查重后,对文献题目和摘要进行初筛。文献筛选时首先阅读文题,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要,通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括:1)纳入研究的基本信息,如研究题目、第一作者、发表年份、研究类型等;2)研究对象的基线特征和干预措施,包括样本量、性别等;3)偏倚风险评价的关键要素;4)所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 文献质量评价

由2名接受过循证医学培训的研究者,根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对。发生意见分歧时,通过讨论或由第3名研究者参与判断。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险,并进行二次核对。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4软件进行统计分析。定量资料采用标准化均方差(standardized mean difference,SMD)为效应分析统计量,二分类变量选择比值比(odds ratio,OR)为效应分析统计量,各效应量均提供其95%置信区间(CI)。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.05),同时结合I2判断异质性大小。若I2<50%,P≥0.05,则研究间具有同质性,采用固定效应模型分析;若I2≥50%,P<0.05,则研究间存在异质性,采用敏感性分析尽可能找出异质性来源,如无法消除异质性,采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理,或只行描述性分析。文献的发表偏倚由RevMan 5.4软件生成的漏斗图来识别。通过改变数据模型进行敏感性分析,检验研究结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过数据库检索到相关文献1 658篇,其中包含中文文献1 564篇,外文文献94篇,最终纳入文献18篇[11-28],其中中文文献15篇,外文文献3篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

18项研究中共纳入新生儿2 524例。按照光疗方案及文献来源将其分为5组,第1组间歇光疗方案为“照8 h,停4 h”,持续光疗方案为“16 h/d,每日1次”。第2组间歇光疗方案为“照4 h,停2 h”,持续光疗方案为“16 h/d,每日1次”,且第1组、第2组的单天光疗总时长均为16 h。第3组间歇光疗方案为“照12 h,停12 h”,持续光疗方案为“24 h/d”。第4组间歇光疗方案为“照8 h,停16 h”,持续光疗方案为“24 h/d”。考虑到度量单位差异将3篇英文文献分为第5组。纳入研究的基本特征见表1,方法学质量评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 光疗前后胆红素变化量

将纳入的18项研究分为5个组,以比较不同光疗方式降低胆红素的效果。Meta分析结果显示,持续光疗与间歇光疗在降低胆红素浓度方面无统计学差异,各组的结果未发生方向性偏倚[SMD=0.06,95%CI(-0.06,0.19),P=0.32]。依据光疗方案不同,光疗前后胆红素变化量Meta分析结果见表3。

表3 光疗前后胆红素变化量Meta分析结果

2.3.2 光疗前后不良反应发生情况

纳入研究中有15项研究提及光疗所致不良反应发生例数。Meta分析结果显示,各组间不良反应发生率存在明显统计学差异[OR=0.17,95%CI(0.14,0.22),P<0.000 01],间歇光疗不良反应发生率明显低于持续光疗。依据光疗方案不同,光疗前后不良反应Meta分析结果见表4。

表4 光疗前后不良反应Meta分析结果

2.4 发表偏倚的评估

首先通过漏斗图对各相关因素纳入研究的发表偏倚进行识别,得到各漏斗图大体未见明显不对称,说明发表偏倚的可能性较小,见图2、图3。

图2 光疗前后胆红素变化量漏斗图

图3 光疗前后不良反应漏斗图

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析,结果显示合并效应量未发生方向性变化,说明Meta分析结果较为稳定。

3 讨论

蓝光治疗主要是使胆红素光异构化,形成构象异构体和结构异构体。这些异构体属水溶性,可经胆汁排泄到肠道随粪便排出或从尿中排出,从而使血清胆红素降低[29]。胆红素在体内光降解主要分为2步。第1步为皮肤中的光化学反应(异构化),此过程几分钟内便可完成。第2步涉及血清中的胆红素进入浅层皮肤,该反应是一个缓慢且限速的过程,可持续1～3 h[30]。赵丹丹等[31]采用经皮胆红素测量仪观察足月高胆红素血症患儿光疗后胆红素下降情况,发现光照2 h后胆红素指数下降约25% ,并于4 h左右达到下降高峰,此后下降缓慢。万忠和等[32]发现在持续光疗24 h内,光疗8～12 h的疗效最明显,后12 h胆红素下降不多,且产生单线态氧的毒性增加。故本研究将单次光疗时间≤12 h的作为间歇光疗,单次光疗时间>12 h的作为持续光疗。

3.1 间歇光疗降低胆红素效果优于持续光疗

本研究纳入的18项研究共提及6种间歇光疗方式,单次光疗时间为1～12 h。分析结果显示各组间歇与持续2种光疗方式在降低胆红素浓度方面疗效一致。本研究第1组[11-13]、第2组[14-17]证实单天光照总时长一致时,间歇光疗与持续光疗疗效一致。从第3组[18-21]、第4组[23-26]的分析结果可看出单天光照12 h或8 h与持续光疗24 h疗效无明显差异。Sethuraman等[28]的研究中将间歇光疗方案设置为“照1 h,停2 h”,通过调查发现患儿母亲对该间歇方案比较满意,因其光疗时间较短可增加母亲与患儿的接触机会。美国儿科学会临床实践指南[10]推荐对患儿实施抚触、袋鼠式护理、母乳喂养等操作,不仅能减轻母亲焦虑、抑郁情绪,还能促进高胆红素血症患儿恢复健康。但国内新生儿家庭病房开展情况不容乐观,高胆红素血症患儿多入住无陪护病房治疗,家长探视和生活照护受限,故加快家庭病房的建设,或对病情允许的新生儿开展日间光疗,可改善患儿治疗现状及远期预后。

3.2 间歇光疗不良反应较持续光疗少

本研究共15项研究对不良反应进行了分析,主要集中在皮疹(79例)、腹泻(134例)、发热(117例)、哭闹(89例)、脱水(73例)、奶量减少(28例)、青铜症(11例)等常见的近期症状。从分析结果可看出间歇光疗较持续光疗的不良反应发生率低,且不同的间歇光疗方案对此结果不产生影响。但由于纳入研究较少,所包含的不良反应种类不够丰富,尤其是国内对于光疗的远期不良反应原始研究较少,因此,该分析还需要后期更多的研究结果予以支持,以探究间歇光疗与持续光疗对于远期不良反应的影响。此外,国外有研究认为光疗不仅具有基因毒性[33-35],损伤DNA[36-37],还会导致白血病[38-39]、麻痹性肠梗阻[40]的发生。由此可见,在保证蓝光照射疗法有效性的前提下应尽可能减少新生儿在蓝光中的暴露时长。同时,由于调整蓝光照射方法、开关蓝光灯过于频繁可增加护士工作量,降低工作效率及满意度[28],故应结合不同间歇光疗方案的疗效、不良反应及母婴接触机会、护士工作量,选择不同的光疗照射时长,如对于轻、中度高胆红素血症患儿,建议将“照8 h,停4 h”或“照12 h,停12 h”的间歇光疗方案用于住院新生儿的治疗(以“照8 h,停4 h”优先考虑),将“照4 h,停2 h”的间歇光疗方案用于母婴同室患儿的治疗,将“照8 h,停16 h”的间歇光疗方案用于日间蓝光诊疗病房。

本研究具有一定的局限性:1)部分研究可利用数据缺失,分析时无法整合,一定程度上影响结果的可信度。2)部分暴露因素纳入的研究数量较少。3)纳入的研究大多数未详细说明分组随机过程,方法学质量评价等级不高,可导致结果存在一定偏倚。

4 小结

综上所述,对于轻、中度高胆红素血症患儿,间歇光疗可以在不降低对新生儿高胆红素血症疗效的基础上减少不良反应的发生。医护人员可以根据病情需要、家属意愿以及费用等因素,选择适合患儿的光疗方案。本研究纳入国内外文献进行比较分析,相关结局指标客观,因此,研究结果具有一定的指导意义。但本研究纳入研究未能对2种光疗方案远期不良反应、患儿住院时长及家属与护士满意度进行分析。此外,本研究结局指标中存在一定的异质性,所纳入研究的方法学质量不高,且缺乏多中心研究,间歇光疗相对于持续光疗的优势仍需要更多高质量的研究和大量的样本来进一步验证与支持。