地舒单抗联合运动对绝经后骨质疏松患者的临床研究*

陈 露,马厚勋△,李宝善

(1.重庆医科大学附属第一医院老年病科,重庆 400016;2.重庆市急救中心老年病科,重庆 400016)

绝经后骨质疏松(PMOP)是指绝经后女性因卵巢功能衰退,雌激素水平下降及内分泌功能失调,导致骨转换失衡的一种代谢性疾病[1]。PMOP作为一种年龄相关性疾病,随着我国人口老龄化的加重,其发病率也随之升高,现已成为我国重要的公共卫生问题。PMOP不仅会引起患者全身疼痛、脊柱畸形,还会导致关节炎、骨折等并发症。有报道显示,PMOP患者一生中,骨质疏松性骨折的发生率为40%[2],骨折严重影响着患者的生活质量。因此,对于PMOP患者来说,寻找经济有效的治疗方案至关重要。

当前,对于PMOP的治疗,广泛接受的是药物和运动治疗。在药物治疗中,地舒单抗是一种全人源单克隆抗体,也是目前唯一上市的RANKL抑制剂,因其用药简便,无药物平台期,长期治疗可显著提高各部位骨密度[3]等优点,受到越来越多的关注。而运动治疗,既经济实用,又不受客观条件限制,近年来其临床应用价值也不断被发掘。多项研究建议,PMOP患者宜采用以抗阻运动为主,并结合包括负重、冲击、有氧和平衡运动等在内的多样化运动方案[4-7]。LESTER等[8]研究显示,抗阻联合有氧运动降低骨代谢标志物水平优于单纯有氧运动。吴志建等[9]的meta分析也表明,有氧联合抗阻运动能明显延缓绝经后女性腰椎骨密度的下降。尽管已有的临床研究表明,地舒单抗和运动均能有效改善患者骨代谢标志物水平,降低骨折风险,但因地舒单抗在我国上市时间短,有关地舒单抗联合运动干预的临床报道甚少。为此,基于以上证据支持,本文旨在研究地舒单抗联合运动对PMOP患者的临床疗效,这对于PMOP患者的治疗具有重要的临床参考价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年6月至2021年10月于重庆医科大学附属第一医院就诊的、需使用地舒单抗治疗的PMOP患者90例。将其随机分为两组,两组患者均常规服用维D钙咀嚼片(安士制药有限公司,300毫克/片),舒单抗可能增加低钙血症风险[10],需定期监测血钙水平。其中对照组为单用地舒单抗(Amgen Maunfacturing Limited.USA,60毫克/支)组,试验组为地舒单抗联合运动组,本研究经医学伦理委员会审核通过,所有纳入患者均签署知情同意书。

1.1.1纳入标准 (1)绝经后女性;(2)汉族人群,无酗酒、大量饮用咖啡;(3)同一检查器械;(4)临床诊断为骨质疏松症(髋部或椎体发生脆性骨折,不依赖骨密度测定)或双能X线吸收检测法测量腰椎骨密度的T≤-2.5;(5)近3个月未服用影响骨代谢相关的药物。

1.1.2排除标准 (1)恶性肿瘤或合并严重脏器疾病;(2)阿尔茨海默症患者;(3)精神疾病患者;(4)肢体活动障碍患者;(5)长期服用抗氧化相关药物;(6)长期服用激素替代药物。

1.2方法

1.2.1分组及用药 将90例患者随机分为两组,每组45例,所纳入患者均服用维D钙咀嚼片,每天1次,每次600 mg。其中对照组单用地舒单抗,每6个月1次,每次60 mg;试验组在对照组用药基础上联合抗阻加有氧运动。但需要说明的是,运动处方的负载量需超过日常体力活动,在骨骼开始适应给予的既定负荷后,再逐渐增加负荷量。鉴于本研究纳入人群均为绝经后女性,年龄跨度相对较大,为减少选择偏倚,保证运动的可执行性,选择易于操作的分阶段运动,并以6个月作为时间节点,具体运动处方[11]如下:初级阶段(1～6个月):晨起后步行,每次30 min,每周3次;弹力带训练(双上臂内收、外展、上举,双小腿内收、外展,腰部前屈、后伸、旋转),每组10个,每次3组。高级阶段(6～12个月):晨起后步行,每次40 min,每周3次。抗阻运动:弹力带训练(双上臂内收、外展、上举,双小腿内收、外展,腰部前屈、后伸、旋转),每组20个,每次3组。以上运动以不产生疲劳或轻度疲劳为宜,初级阶段最大心率控制在55%～65%,高级阶段最大心率控制在55%～70%。

1.2.2观察指标 分别记录试验组和对照组治疗前腰椎骨密度(BMD)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(TPINP)及β-特殊胶原系列(β-CROSSL),治疗后6、12个月TPINP、β-CROSSL变化,以及治疗后12个月腰椎BMD变化。此外,为了比较试验组和对照组的治疗效果,定义了治疗前后TPINP、β-CROSSL及腰椎BMD的变化率,计算公式如表达式(1)-(3)所示。其中,CT和Cβ分别代表TPINP和β-CROSSL的变化率,其值越小表明效果越显著;CB代表腰椎BMD的变化率,其值越大表明效果越显著。

(1)

(2)

(3)

2 结 果

2.1两组一般资料及相关指标基线比较 本研究共纳入90例绝经后女性患者,试验组中8例,对照组中3例因失访而被排除分析,最终分析79例,其中对照组42例,年龄42～88岁,平均(67.52±10.46)岁;BMD -2.2～-6.1 kg/m2,平均(-3.53±1.11)kg/m2,TPINP 14.55～110.20 ng/mL,平均(42.86±23.16)ng/mL,β-CROSSL 0.06～1.42 ng/mL,平均(0.38±0.32)ng/mL;试验组37例,年龄51～80岁,平均(64.89±9.04)岁,BMD -2.2～-5.0 kg/m2,平均(-3.35±0.70) kg/m2,TPINP 25.09～100.30 ng/mL,平均(54.63±31.12)ng/mL,β-CROSSL 0.08～1.18 ng/mL,平均(0.42±0.27)ng/mL。两组患者在年龄、腰椎BMD及TPINP、β-CROSSL方面比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组治疗前一般情况及相关指标基线比较

2.2治疗后两组TPINP、β-CROSSL及腰椎BMD比较 治疗后6、12个月,两组患者TPINP、β-CROSSL水平均较治疗前明显下降,且治疗后12个月下降幅度更大,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后12个月两组患者腰椎BMD较治疗前均明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、3。

表2 两组治疗后6、12个月TPINP、β-CROSSL比较

表3 两组治疗后12个月腰椎BMD比较

2.3治疗后两组腰椎BMD、TPINP、β-CROSSL变化率比较 试验组治疗后12个月CB提升幅度高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05);而治疗后6、12个月,试验组CT、Cβ均小于对照组,且治疗时间越长,下降程度越大,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组治疗后腰椎BMD、TPINP、β-CROSSL变化率比较

3 讨 论

PMOP是一类危害绝经后女性健康的慢性疾病,在无明显骨痛甚至骨折之前,它是大多数患者的“隐形杀手”,症状明显时往往提示已出现不可逆转的破坏性改变。因此PMOP的早诊断、早治疗是关键。目前,BMD是公认的诊断PMOP的“金标准”。多项研究将其作为PMOP筛查和评价的方法[12-13],但BMD变化缓慢[14],短期内随访差异不大。有研究表明,在骨质疏松的监测中,BMD发生明显改变需要6个月甚至1年时间[15]。因此,仅仅依靠BMD无法准确评估病情,容易导致患者错失最佳治疗时机,增加骨折等并发症风险。除了BMD,以TPINP、β-CROSSL为代表的骨代谢标志物(BTM)因具有高特异性和敏感性,在血清中较为稳定,不易受激素水平影响[16]等优势,被用于反映骨代谢的不同阶段及PMOP 的治疗效果[17]。例如,李国新等[18]研究表明,OP患者的TPINP、β-CROSSL水平均明显高于非PMOP患者,且在PMOP伴骨折患者中更高。LEE等[19]也提出BTM能早期反映骨量变化和动态反映骨骼重建。此外,针对本研究的绝经后女性,WEI等[20]发现,BTM在围绝经期明显增加,而在绝经后维持在高水平。因此,本研究以TPINP、β-CROSSL作为短期观察指标,BMD作为远期观察指标,用于PMOP患者早期病情评估,全程病情监测及骨折风险预测的依据。同时为了更直观地反映和对比分析试验组和对照组治疗效果,本研究以变化率来表示两组指标变化情况,并将BMD、TPINP、β-CROSSL的变化率分别定义为CB、CT和Cβ。

本研究中,从骨代谢指标来看,无论是地舒单抗联合运动组还是单用地舒单抗组,患者治疗后6个月和12个月TPINP、β-CROSSL水平均发生明显下降,且用药时间越长,治疗效果越好。从BMD水平来看,两组治疗后12个月腰椎BMD水平较治疗前均有显著增加,这证明了地舒单抗治疗骨质疏松能显著提升BMD。BOOEN等[21]研究结果显示,地舒单抗可持续增加BMD,并降低椎体、非椎体及股骨颈骨折的风险[21]。CUMMINGS等[22]研究表明,观察期内地舒单抗可降低椎体和髋部骨折风险,同时降低BTM水平。KANG等[23]提出,地舒单抗能有效改善PMOP患者的BMD及骨重塑。此外,相对于对照组,试验组(地舒单抗联合运动干预)的骨密度变化率CB高于对照组(单用地舒单抗),且CT和Cβ变化均更明显(P<0.05),这表明地舒单抗联合运动治疗PMOP优于单用地舒单抗。分析其原因可能是抗骨质疏松药物与运动之间存在协同作用。已有研究证明,阿仑膦酸钠联合运动、甲状旁腺激素联合运动治疗PMOP的疗效优于单用药物治疗[24-25]。在本研究中,地舒单抗与运动协同治疗PMOP的机制可用骨代谢通路解释。具体来说,RANKL/RANK/OPG是调节破骨细胞分化、活化及功能的关键信号通路之一[26],三者相互协调以维持机体骨重建和骨吸收的动态平衡,而地舒单抗能够以高特异性和亲和力与RANKL结合,从而抑制破骨细胞活化,减少骨吸收。对于运动,其产生的机械应力可促进OPG、抑制RANKL的表达,使OPG/RANKL比值提高,从而达到降低破骨细胞活性,抑制骨吸收的效果[27]。因此,从作用机制上来看,地舒单抗联合运动的治疗效果优于单用地舒单抗治疗,这与本研究结论一致,且已经被MARTNEZ-REINA等[28]通过理论模型所证实。需要说明的是,针对试验组腰椎BMD改善程度统计学分析结果未达显著差异性这一结论,究其原因可能与研究时间短(仅1年)及样本量偏小有关,研究者DEAL[29]也建议在不改变治疗方案的前提下,推荐间隔时间2年或2年以上重复BMD检查。故本研究结果有待于进一步扩大样本量及观察时间来加以验证,其结果值得大家关注。

综上所述,现已有多项研究证实地舒单抗能给PMOP患者带来确切的临床疗效,而运动作为一种经济有效的非药物干预方法,其不仅可以保护骨骼的完整性,增加骨强度,还能改善绝经后女性的平衡力及调整身体状态[30]。本研究通过1年的临床实践证实,地舒单抗联合运动组能改善腰椎BMD,同时显著降低TPINP、β-CROSSL水平,且治疗时间越长,疗效越显著,这表明地舒单抗联合运动能给PMOP患者带来更好的临床疗效。本研究结论可为PMOP患者提供新的临床诊治方向及健康指导,推荐临床患者使用。