芪归通络口服液治疗气虚血瘀型慢性脑缺血的临床观察

2023-10-10王美玲高敏徐臻曾凤珊黄金陈韶兰张怡

广州中医药大学学报 2023年10期

王美玲，高敏，徐臻，曾凤珊，黄金，陈韶兰，张怡

（1.广州中医药大学第五临床医学院，广东广州 510405；2.广东省第二中医院，广东广州 510095）

慢性脑缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）指由于长期的血管病变或循环障碍所导致的大脑广泛性或脑的前后循环供血区局部性血液供应减少，因失代偿而引发的一系列临床综合征[1]，既往国内称之为“脑动脉硬化症”“慢性脑灌注不足”“慢性脑供血不足”。2017 年《中国脑血管疾病分类2015》[2]正式将CCH 列为缺血性脑病分类中。CCH 主要表现为头晕、头胀、头痛、失眠、情绪低落、烦躁易怒等，久则可出现记忆力、认知力下降，无神经系统局灶性症状和体征。CCH好发于老年人，在65岁以上的老年人中，约2/3有慢性脑缺血病史，若缺乏有效治疗，可增加脑卒中、血管性痴呆等严重脑血管疾病患病概率[3]。近年来我国人口老龄化呈上升趋势[4]，CCH 发病人数也随之逐年上升，其早期干预不容忽视。中医辨证施治选用方药治疗CCH 有令人满意的疗效。气虚血瘀是CCH 的常见证型之一[5]。张路[6]使用益气活血法治疗气虚血瘀型CCH，结果表明使用益气活血法可降低其中医证候积分及眩晕残障程度评定量表评分，改善脑动脉血流动力学与高凝状态。芪归通络口服液有益气活血、化瘀通络的功效，主要用于气虚血瘀型中风病[7-8]，对良性阵发性位置性眩晕手法复位后残余症状亦有疗效[9]，但对于CCH 的临床研究尚未有报道。基于此，本研究通过对芪归通络口服液治疗CCH 的临床观察，评估其对气虚血瘀型CCH 患者的临床疗效及安全性，以期为气虚血瘀型CCH 的治疗提供新的思路。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年10月至2022年6 月在广东省第二中医院脑病科就诊的气虚血瘀型CCH 患者，共70 例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各35例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照2018年北京中西医结合学会卒中专业委员会制定的《慢性脑缺血中西医结合诊疗专家共识》[1]中的诊断标准拟定：①年龄60 岁以上，病史超过3 个月；②具有头晕、头昏、头痛，记忆力减退，反应迟钝，注意力不集中，失眠等慢性脑功能不全的表现；③无脑部的局灶性神经系统体征；④具有高血压病、糖尿病、血脂异常或冠心病病史等脑血管病危险因素；⑤头颅CT/MRA 检查显示无血管性器质性脑改变（可以包括无症状腔隙性脑梗死）；⑥排除其他疾病引起的慢性脑功能不全。

1.2.2 中医辨证标准参照《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[10]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定气虚血瘀证的辨证标准：主症：头晕，或呈昏沉感，眼花，头部隐隐作痛，遇劳加重；次症：耳鸣，心悸气短，神疲乏力，自汗，纳呆，眠差，舌质暗淡，或有瘀斑瘀点，苔薄白，脉细涩。

1.3 纳入标准①符合上述CCH 的西医诊断标准及气虚血瘀证的中医辨证标准；②年龄在60～80 岁之间，性别不限；③认知和理解能力正常，能配合完成本次研究所需的量表调查；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。必须同时符合上述条件者，方可入选。

1.4 排除标准①急性脑血管病患者；②伴有其他器质性病变如帕金森病、血管性痴呆等疾病或非器质性病变如焦虑症、抑郁症、主观性眩晕等引起的慢性脑供血不足症状的患者；③基础病控制不稳定的患者；④合并严重心、肺、肝、肾等重要脏器疾患或恶性肿瘤患者；⑤过敏体质，既往对芪归通络口服液及倍他司汀过敏的患者；⑥近2 周内服用过活血化瘀类中药及改善脑血管循环药物的患者；⑦正在参加其他临床研究的患者。

1.5 脱落及剔除标准①观察过程中出现严重药物不良反应或严重并发症，研究者认为不适合继续参加试验的患者；②依从性差，未按要求完成试验的患者；③因个人原因要求退出本研究治疗的患者；④失访或由于其他原因导致临床数据收集不全的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 2 组患者均结合自身基础疾病给予基础治疗，如降压、降糖、调脂、抗血小板聚集等；对患者进行健康宣教，指导其保持良好生活习惯，包括戒烟、戒酒等。

1.6.2 对照组给予甲磺酸倍他司汀片口服治疗。用法：甲磺酸倍他司汀片（广东世信药物有限公司生产；批准文号：国药准字H20 100025；规格：6 mg/片），口服，每日3次，每次12 mg。疗程为4周。

1.6.3 观察组在对照组的基础上给予芪归通络口服液口服治疗。用法：芪归通络口服液（广东一方制药有限公司生产；批准文号：粤Z20090014，规格：10 mL/支。主要成分：黄芪、当归、三七、赤芍、丹参、地龙、牛膝、鸡血藤等），口服，每日3次，每次10 mL。疗程为4周。

1.7 观察指标及疗效判定标准

1.7.1 血流动力学检查采用经颅多普勒超声（Transcranial Doppler，TCD）检查，分别于治疗前和治疗结束时使用EMS-9UB 型超声经颅多普勒血流分析仪（深圳市德力凯电子有限公司）检测基底动脉（BA）和左、右侧椎动脉（LVA、RVA）以及左、右侧大脑后动脉（LPCA、RPCA）的平均血流速度（Vm）。探头频率为2.0 MHz。

1.7.2 血液流变学指标检测分别于治疗前和治疗结束时采集2组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，急送广东省第二中医院检验科，使用全自动血液流变学检测仪检测患者的血液流变学指标，包括全血黏度[高切（200/S）、中切（30/S）、低切（5/S）]及血浆浓度。

1.7.3 眩晕程度评估采用眩晕残障程度评定量表（Dizziness Handicap Inventory，DHI）中文版[12]评估患者的眩晕程度，分值越高，表示眩晕程度越严重。观察2 组患者治疗前后DHI 评分的变化情况。

1.7.4 中医证候评分参照2008年《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[10]及2002 年《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定CCH 气虚血瘀证的证候评分表，具体包括以下症状：①头晕，或呈昏沉感，遇劳加重；②眼花；③头部隐痛；④耳鸣；⑤心悸气短；⑥自汗，神疲乏力；⑦纳呆；⑧眠差；⑨舌质暗淡，或有瘀斑瘀点，脉细涩。根据发作频率及症状严重程度分为无、轻度、中度、重度4级，分别按0、1、2、3 分计分；舌质、脉象各计1 分。观察2 组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1.7.5 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]中的“修订综合疗效标准”，采用尼莫地平法计算疗效指数：疗效指数=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分× 100%。根据疗效指数进行疗效判定：痊愈：疗效指数≥90%；显效：60% ≤疗效指数＜90%；有效：30% ≤疗效指数＜60%；无效：疗效指数＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.7.6 安全性评价记录治疗期间2 组患者发热、皮疹、恶心、呕吐等不良反应的发生情况，以评价2组治疗方案的安全性。

1.8 统计方法应用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（经Shapiro-Wilk 检验均符合正态性分布）用均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用非参数秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，2 组患者均无脱落剔除病例，均能完成全部疗程治疗。表1 结果显示：2 组患者的性别、年龄、病程、合并症等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 2组慢性脑缺血（CCH）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）（）

2.2 2组患者治疗前后血流动力学指标比较表2结果显示：治疗前，2 组患者的基底动脉（BA）和左、右侧椎动脉（LVA、RVA）及左、右侧大脑后动脉（LPCA、RPCA）的平均血流速度（Vm）值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者BA、LVA、RVA、LPCA、RPCA 的Vm 值均较治疗前明显改善（P＜0.01），且观察组的改善程度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组慢性脑缺血（CCH）患者治疗前后基底动脉（BA）和左、右侧椎动脉（LVA、RVA）及左、右侧大脑后动脉（LPCA、RPCA）平均血流速度（Vm）值比较Table 2 Comparison of the mean blood flow velocity（Vm）of the basilar artery（BA），bilateral vertebral artery（LVA，RVA）and posterior cerebral artery（LPCA，RPCA）between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment [，（cm·s-1）]

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.3 2组患者治疗前后血液流变学指标比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的全血黏度（高切、中切、低切）及血浆黏度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的全血黏度（高切、中切、低切）及血浆黏度均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组的降低程度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组慢性脑缺血（CCH）患者治疗前后血液流变学指标比较Table 3 Comparison of hemorheology indexes between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment[，（mPa·s）]

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.4 2组患者治疗前后DHI评分比较表4结果显示：治疗前，2 组患者的DHI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的DHI 评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组的降低程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组慢性脑缺血（CCH）患者治疗前后眩晕残障程度评定量表（DHI）评分比较Table 4 Comparison of Dizziness Handicap Inventory（DHI）scores between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment（，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

2.5 2组患者治疗前后中医证候积分比较表5结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组的降低程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组慢性脑缺血（CCH）患者治疗前后中医证候积分比较Table 5 Comparison of traditional Chinese medicine（TCM）syndrome scores between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment（，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

2.6 2组患者临床疗效比较表6结果显示：治疗4 周后，观察组的总有效率为94.29%（33/35），对照组为88.57%（31/35）；组间比较（秩和检验），观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表6 2组慢性脑缺血（CCH）患者治疗后临床疗效比较Table 6 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）after treatment [例（%）]

2.7 安全性评价治疗过程中，2 组患者均无发热、皮疹、恶心、呕吐等不良反应发生。

3 讨论

慢性脑缺血（CCH）是老年人的常见病，病程长，症状易反复。脑灌注不足致全脑血流量减少是CCH的主要特征。正常人体大脑血流量为50～60 mL·（100 g·min）-1，当脑血流量下降至40 mL·（100 g·min）-1以下时，首先出现大脑葡萄糖利用障碍。随着脑血流量进一步下降，可出现蛋白质合成紊乱，引起神经功能障碍及脑实质损害。此阶段脑功能处于代偿阶段，脑实质损害亦可逆，而当脑血流降至8 mL·（100 g·min）-1以下时，则可出现脑细胞死亡，造成不可逆脑损伤[3]。故而CCH 早期治疗对挽救可逆性脑损伤，预防脑梗死及其他重大脑血管疾病的意义重大。

CCH发病原因普遍认为与以下因素有关：①血管结构改变：动脉粥样硬化、动脉畸形、烟雾病、动脉炎等各种因素导致动脉狭窄或闭塞而引起的脑血管结构病变均可导致CCH[13]。②血流动力学改变：高血压会导致脑部血管血流速度增快，低血压、心输出量不足则使脑部血管血流减慢，无论血流速度过快还是过慢均可引起脑部循环血流减少，导致慢性缺血[14]。③血液自身成分改变：有研究[15]表明，高血液黏度可导致脑血流量显著减少，是CCH 的重要发病机制之一。而血小板增多症、红细胞增多症等血细胞增多症以及高血糖、高脂血症等均可导致血液黏稠度增高[16]。此外，年龄、吸烟、饮酒、代谢综合征、高同型半胱氨酸血症、睡眠呼吸暂停综合征等亦是CCH 发病的危险因素[17-20]。在治疗上，目前尚无针对CCH 的特效药，临床主要以针对病因及改善症状为主，包括降压、降糖、调脂、抗血小板聚集、改善脑循环、改善认知等。倍他司汀是《慢性脑缺血中西医结合诊疗专家共识》推荐使用改善脑循环的药物，属于H1受体激动剂、H3受体拮抗剂，可有效扩张脑血管，改善脑部微循环，增加脑流量[21-22]。有研究[23-24]表明，倍他司汀可有效改善CCH 患者脑血流动力学。因此，本研究采用倍他司汀作为西医基础治疗药物。

CCH 在中医学中并无相应病名，根据其临床表现可归属于“眩晕”“头痛”“痴呆”“不寐”“郁证”“健忘”等病症范畴。本研究纳入患者以“头晕”为主症，应属“眩晕”范畴。眩晕最早见于《黄帝内经》，称之为“眩冒”，后世历代医家对眩晕的病因病机作出深刻的阐述。总结来看，眩晕主要由外感六淫、饮食内伤、情志失调、年老体虚、跌扑损伤所致，病机以“风、火、痰、瘀、虚”致眩为主。《灵枢·卫气篇》言：“上虚则眩”；《灵枢·口问》云：“上气不足，脑为之不满……目为之眩”；明代张介宾在《景岳全书·杂证谟》中亦提出：“无虚不做眩”，可见眩晕与体虚关系尤为密切。《素问·评热论》曰：“邪之所凑，其气必虚”。笔者认为CCH 发病者多为老年人，元气虚是其主要病机，元气亏虚，清阳不升，清窍失养，故发为眩晕。气为血之帅，元气亏虚无力推动血液运行，血行缓慢，滞而成瘀，正如王清任在《医林改错》中所言：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”瘀血阻滞气机，气血不畅，脑失所养，则诸证加重，故而瘀血为其主要病理因素，这与杨晓东[25]、张路[6]等的观点基本一致。

芪归通络口服液由补阳还五汤化裁而成，主要包含黄芪、当归、三七、赤芍、丹参、地龙、牛膝、鸡血藤等。方中黄芪味甘，性微温，归脾、肺经，大补元气，使气旺以促血行；当归味甘、辛，归肝、脾经，鸡血藤味苦，性甘温，归肝、肾经，均善于补血活血，与黄芪相配，可活血而不伤血；三七味甘、微苦，性温，归肝、胃经，活血化瘀的同时还有补虚强壮的作用，与当归、鸡血藤合用，使其化瘀不伤正。丹参、赤芍、牛膝均为活血药，以助当归、三七活血化瘀，牛膝除化瘀外，还可补肝肾，引血下行；地龙通经活络，力专善走，并引诸药力直达络中。诸药合用，共奏益气养血、化瘀通络之功效。

李东垣在《脾胃论》中言：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气……脾胃之气既伤，而元气亦不能充，此诸病之所由生也。”元气虽由先天之精所化生，但也需要后天之精滋养才能充盛。脾为后天之本，化生气血，黄芪入脾经，长于健脾益气以充养元气，正如《本草纲目》所言：“黄芪甘温纯阳，其用有五：补诸虚不足，一也；益元气，二也；壮脾胃，三也……”现代药理学研究表明，黄芪多糖可促进机体细胞代谢、提高免疫细胞活性，从而提高人体免疫力[26]。黄芪甲苷还可通过保护缺血诱导的神经元损伤、抗氧化应激、保护血脑屏障等多个机制改善脑缺血再灌注损伤[27]。《雷公炮制药性论》描述当归时说：“活血而不走，气血昏乱，服之而定，各归所当归”；而《日华子本草》言当归能“破恶血，养新血”，明确指出当归活血的同时兼有补血的作用。现代药理研究[28]表明，当归多糖可通过促进造血干细胞增殖分化以增加外周全血细胞数量以及改善造血微环境以促进造血，从而达到补血的效果。除补血之外，当归亦可增强免疫力。有研究[29]指出，当归可通过提高单核巨噬细胞的吞噬功能来增强非特异性免疫，且可增加T 细胞及B 细胞数量以增强特异性免疫功能。黄芪与当归合用不仅可增强免疫力，还可以降低血液黏稠度、降血脂、降血糖[30]，充分体现该配伍的“益气活血”功效。黄芪与当归相配还可通过诱导内皮型一氧化氮合酶表达及促进蛋白激酶B磷酸化以保护血管内皮，或通过抑制诱导型一氧化氮合酶、减轻血管局部炎性反应以抑制血管损伤后引起的内膜增生，从而达到对脑血管的保护作用[31-33]。另有现代药理学研究[34-38]表明，鸡血藤总黄酮、丹参多酚酸盐、赤芍总苷、三七总苷、地龙等均具有抗血小板聚集的作用，与其“活血化瘀”之功效相契合。芪归通络口服液重用黄芪、当归、鸡血藤益气养血治本，少佐活血药祛瘀通络治标，使气旺、瘀消、络通，则诸症可愈。

平均血流速度（Vm）不易受心肌收缩力、心率等心血管因素影响[39]，可较为客观地体现脑血管血流速度，经颅多普勒超声（TCD）流速减慢提示脑血管供血不足[14]，基底动脉（BA）、椎动脉（VA）、大脑后动脉（PCA）的Vm 减慢提示椎-基底动脉系统缺血，按部位分型属于后循环缺血型[1]，是常见的CCH类型，该类型CCH患者若发展成为椎-基底动脉供血区脑梗死，病死率较高[40]。本研究纳入的是以“头晕”为主症的患者，此症状正是后循环缺血型CCH 的主要表现。血液流变学检测是评价血液黏稠度的重要手段，当血液黏度升高时，血液在血管中运行的阻力增加，血流速度减慢，进而导致组织缺血缺氧。全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度表示血液在不同流动速度下表现出来的黏度，这三者与血浆黏度均能直接反映血液的黏稠度[41]。检测血液流变学指标对中医血瘀证的诊断、防治及疗效评估意义深远[42]。眩晕残障程度评定量表（DHI）是国际通用评价眩晕的量表，包括功能、情绪、躯体3个子量表，可整体评估眩晕对患者的影响程度，具有较高的可信度及重测信度[43]。本研究结果显示，治疗4 周后，观察组的总有效率为94.29%（33/35），对照组为88.57%（31/35）；组间比较（秩和检验），观察组的疗效明显优于对照组，且观察组对各项血流动力学指标、血液流变学指标、DHI评分、中医证候积分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。同时，在治疗过程中，2 组患者均未出现明显不良反应。本研究结果表明对气虚血瘀型CCH 患者，在常规西药治疗基础上配合芪归通络口服液治疗，可有效改善脑部血流动力学，降低血液黏度，还可缓解患者症状，在提高疗效的同时无明显不良反应，可为临床治疗气虚血瘀型CCH提供新的方案。