五苓散相关研究可视化分析*

许 霞 马 超 李东雅△ 陈偶英 曾 勇

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

五苓散源自《伤寒杂病论》，由茯苓、泽泻、猪苓、白术、桂枝组成，有健脾利水、温阳化气之效，是治疗水液代谢异常的基本方［1］，适应证为小便不利、水肿、口渴、体液停留、呕吐、腹泻、头晕、头重等。随着近年对经方的持续关注，临床专家们基于中医原理，遵循“异病同治疗”原则，对五苓散的研究范围不断扩大，涉及神经系统［2］、泌尿系统［3］、心血管系统［4］等。其文献类型丰富，研究方向多样，但缺少文献计量学统计，对其整体研究概况缺乏系统性的认识，无法了解其研究现状、热点和未来研究的趋势，因此本文借助CiteSpace 软件对其进行梳理概况分析。CiteSpace 是陈超美教授基于JAVA语言开发的一款文献计量数据挖掘及分析软件，可以分析特定区域的研究现状及热点［5］。本文通过CiteSpace 软件统计五苓散发表在中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）的研究，同时进行整合分析，从发文作者、机构、关键词来分析其研究进程和热点，以期为后续的研究和临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略 数据来源于CNKI、VIP、CBM 和万方数据；检索条件为SU=“五苓*”，来源为所有期刊。检索时间为建库至2023年2月。

1.2 文献筛选标准 纳入标准：公开发表的与“五苓散”研究相关的文献。排除标准：英文文献、会议、期刊、通知、学位论文、科普、新闻、与医学无关的文献、兽医学、重复发表的文献、二次文献（综述，系统综述）、已撤回的文献。

2 研究方法

2.1 数据处理与分析 将选择好的文献以Refworks文献格式导出，运用NoteExpress v3.7.0.9258 软件筛选去重。由两人对文献进行逐一核查筛选不符合要求的文献，对有异议的文献，经过第三人讨论分析是否纳入。处理好的文献导入至CiteSpace 6.1R6 软件绘制图谱。

2.2 参数设置 在时间切片设置区域“Time slicing”将时间选择为“1949-2023”，Year Per Slice 设置为“1”；在网络配置功能区“Network configuration”选择为作者（Author）、关键词（Key word）、发文机构（Institution）；将节点区域阈值“Selection Criteria”中g-index 设置为k=25；其余设置为默认值。

2.3 关键词合并 为保证文章呈现数据的准确性，对意思相近但表达不同或属于统一范畴的词语进行合并，例如将“伤寒论”“伤寒杂病论”“《伤寒论》”“《伤寒杂病论》”“《伤寒论》164 条”“《伤寒论》244 条”“《伤寒论》第73条”统一合并为“伤寒论”。

3 结 果

3.1 1955-2022 年文献发布量结果 初期检索，CNKI共检索3 002 篇，VIP 共检索214 篇，CBM 共检索1 973篇，万方共检索3 689篇，通过筛选和去重，最后共纳入3 093篇文章。图1为1955-2022年五苓散研究相关的发文趋势，2023 年统计时间为2 月份，文献不全，无法代表全年文献发表趋势，故暂不纳入。

图1 1955-2022年发文量统计图

首次发文时间为1955 年，1955 年至1983 年发文量较小，均低于10 篇，1984 年至2009 年小幅度稳步上升，2010 年开始爆发式上升，2020 年达到最大发文量185篇后稍有回落，整体而言呈现波动上升趋势。

3.2 来源期刊 3 093篇文献共来源于336本期刊，表1为发文量前10名的期刊名称。

表1 五苓散发文期刊来源

3.3 疾病或病证类型 表2为五苓散研究涉及所有疾病类型，可知五苓散的研究范围极广，几乎涉及身体各个系统，研究较多的有心血管系统、泌尿系统、神经系统和消化系统。五苓散临床的广泛应用，也体现了其多靶点、多通路的特点。

表2 五苓散主要研究疾病

3.4 作者网络共现图 见图2。节点数N 为1 165，连线数E 为480，说明共纳入的作者有1 165 名，1 165 名作者间共合作480 次，图中的圆点代表作者发文量的多少，图中的连线的粗细表明作者间的合作的频次，合作频次越高，线条越粗。1 165名作者发文量最多的为王东生和张伟（各9 篇），发文量超过3 篇的仅为33 人。由图可知研究五苓散人员众多，但多为小团队，累计发文量少，根据Density=0.000 7 可知，团队间缺乏合作，从而我们可以提出其总体而言呈现发文人数多、团队小、发文量少、合作分散的特点。

图2 作者共现图谱

3.5 研究机构共现分布 见图3。研究机构共现可知，图中节点N=445，连线数E=84，表明共有445 家研究机构被纳入，图中连线的粗细表明机构的合作紧密度，节点颜色越浅表明发文时间越近。由图可知，研究机构主要集中于中医药类高校，发文最高的为天津中医药大学（51 篇）、成都中医药大学（46 篇）、广州中医药大学（34 篇），排名前10 的临床医院仅有1 家，即中国中医科学院广安门医院（18 篇）。发文量较多的成都中医药大学与辽宁中医药大学和南京中医药大学，存在跨区域合作，北京中医药大学与河南中医药大学存在合作，但Density=0.000 9 说明研究机构间整体上合作相对封闭。

图3 研究机构共现图

3.6 关键词共现分析 见图4。除主题词外频次排名前20的关键词，其中N=1 264，连线E=2 833，表明共有1 264个关键词被纳入，节点越大说明该关键词频次越高，节点间的连线越粗表明两关键词在同一篇文献中出现的频次越高。对其高频关键词进行分析，其主要为五苓散及加减方的临床应用及中医理论的探讨。

图4 关键词共现分析

3.7 关键词聚类分析 对关键词运用LLR 算法进行聚类如图5。关键词网络共现聚类分析一共得到115个聚类图谱，聚类图中Q=0.617 4＞0.3 表明聚类合理显著，S=0.872 2＞0.7 表明其聚类结果的高效率，模块轮廓的大小表明聚类成员的多少［6］。取前8 个聚类进行分析，其研究多为五苓散不同剂型、加减方及与中医合方临床适应证的研究。

图5 关键词聚类图谱

3.8 研究可视化热点分析 见图6、图7。关键词突现图谱可以可视化不同关键词的突发性探测，可以看出不同时期的研究热点并预测未来的研究趋势；关键词时间线图以聚类为主题，同一主题关键词放在同一条直线上，节点大小代表其关键词数量的多少，越往右时间越近［7］，时间线图可以得知该聚类在某一时间的发展进程及跨度。结合前文高频关键词，对其重点内容进行分析。以2000 年为分界线，研究疾病的关键词以“小便不利”“尿潴留”“水肿”为主，后期逐步扩大，可能与人们不再视其为单纯利水剂［8］，而是基于中医原理，开展“异病同治”的临床研究有关，“肝硬化腹水”及“心力衰竭”为其近年研究的热点疾病。在疫情期间，为治疗COVID-19，对以五苓散为基本方的“清肺排毒汤”展开了较多研究；关键词“五苓汤”“五苓散”“五苓散加”“五苓散加减”的出现代表其主要研究剂型以汤剂和散剂为主，从时间突现及跨度来看，早期汤剂备受关注，但主要还是以“散剂”的应用为主。关键词“加减治疗”“加味治疗”“中医药疗法”“中西医结合疗法”体现其临床应用变得更为多元化，不仅有五苓散加减化裁的应用，还涌现了更多的与中医药疗法及中西医结合治疗联合的应用研究。关键词“名医经验”“医案”“用药规律”“网络药理学”按照时间跨度的出现，说明随着大数据的兴起，医案、名医经验等传统文献类型转为网络药理学及数据挖掘技术。其中以彭广操［9］的研究为代表，其收集了CBN、CNKI、VIP 等6 个数据库中所有中医药治疗急性心力衰竭的随机对照试验，运用数据挖掘技术客观分析了其临床使用中医证型及用药规律，对规范五苓散及组方治疗急性心力衰竭具有重要意义。

图6 关键词突现图谱

4 讨 论

4.1 文献发表趋势 由发文量来看，1955-2009年，发文量小幅度稳定上涨，2010 年至今发文量明显增加且呈波动上涨趋势，说明学者对五苓散的关注持续增加。

4.2 发文期刊、核心作者和机构 从发文作者来看，五苓散发文呈现人数多、团队小、发文少、合作散的特点，研究机构主要集中在中医药学校且合作相对封闭，其总体发文期刊影响因子不高，体现了其对五苓散的相关研究广泛但不够深入，缺乏高质量研究，学术影响力有待提高。

4.3 主要研究内容及问题 由上文可知，五苓散重要研究方向以临床应用为主，各研究学者以“主治脾虚不运、水饮内停之痰饮病，具有温阳化饮、健脾利湿之功效”的中医原理，基于异病同治原则，将疾病研究范围扩大及全身各个系统，以泌尿系统、神经系统、心血管系统及消化系统居多。从临床研究方法来看，其临床应用变得更为多元化，由简单的加减化裁到中医药及中西医的联合应用。其中中医合方的运用最为广泛，以真武汤与小柴胡汤联合运用最多，桃红四物汤与补阳还五汤为近年热点合方。多项研究表明，在中医辨证论治的基础上，中医合方［3，10-11］在治疗复杂疾病上效果更佳。近年来，中西医结合［12-14］的运用要优于单纯的西医治疗，且能降低其不良反应。临床研究虽然多而广，但也存在一些问题：1）多为单中心、小样本研究，临床实验不够严谨；2）在临床运用的中医疗法中，对中医综合疗法的相关研究关注不够；由关键词频次及突现可知，中西医结合治疗虽是其研究重点及热点，但缺少代表性药物或治疗技术。3）对其不同疾病的适用证型有所研究，但未对其进行规范统一。

在实验室研究方面，现代药理学研究已从细胞及基因转录层面对其五苓散做了相关研究。吴桐等［15］从细胞层面证实，五苓散通过降低水通道蛋白4 的表达能够减轻星形胶质细胞水肿来保护脑细胞。吴君等［16］经过实验得知，五苓散通过抑制TGF-β1/Smad 通路蛋白来阻止大鼠肾间质纤维化。蔡小蓉等［17］得出茵陈五苓散对ANIT 所致的黄疸型肝损伤有一定的干预作用，与其调节氧化应激、三羧酸循环和氨基酸代谢途径有关。但可能由于实验周期长、成本高、投入大，导致此类研究占比较少。近年研究人员逐渐通过网络药理学对五苓散开展“成分-靶点-通路-疾病”的相关研究。有研究表明五苓散通过调控BCL2 蛋白家族及Caspases 蛋白家族等来达到减少细胞凋亡，保护肾脏细胞，从而降低糖尿病肾病发生的目的［18］。AGERAGE、细胞凋亡、白细胞介素-17、肿瘤坏死因子等多个信号通路在五苓散治疗慢性心力衰竭中发挥作用［19］，多项研究证实五苓散具有多成分、多靶点、多通路的特性［20-21］。总体来说，五苓散相关实验室及网络药理学研究取得了一定进展，但还存在诸多问题：1）中医药作用复杂，对同一种疾病有不同作用机制，虽对多个疾病有所涉及但缺少从不同生物学行为角度去探索其作用机制；2）多为单一药物作用机制的研究，缺少对其合用的药物及其他诊疗方法联合作用机制的探讨；3）网络药理学研究主要研究内容为相关靶点的预测及网络分析，对其研究结果缺乏临床及实验的验证研究；4）网络数据库来源不同，筛选标准不同，使数据可靠性和准确性降低；5）五苓散作为中成药，药效复杂，现有五苓散、五苓汤、五苓胶囊等多种剂型，对药效、配伍禁忌、毒理实验研究不足。

五苓散为调节体液代谢的经典名方，疗效确切，为更好挖掘其临床价值，笔者建议：1）建立五苓散相关核心团队，加强团队及机构合作，开展大样本、多中心、严格的随机对照临床研究，规范临床适用证型，重视中医综合治疗在疾病方面的应用，促进中西医治疗的深度融合，加大五苓散相关研究学术影响力；2）加强实验研究，对联合的药物及治疗方式的作用机制进行进一步探讨，多角度对疾病的作用机制展开深度研究；3）对网络药理学结果进行临床及实验室验证，规范实验数据来源；4）加强五苓散的临床前研究，对其进行毒理学、药代动力学等研究，明确五苓散药效剂量与配伍禁忌，规范用药剂型，为临床科学使用五苓散提供可靠依据。

本文梳理CNKI、VIP、CBM 和万方数据库建库至今五苓散的相关研究，综合分析了五苓散的研究现状及发展趋势，虽未纳入英文文献，存在一定的选择偏倚，但仍可为各位同行快速了解该领域提供一定的参考。