基于肠-肝轴发病机制的肝硬化治疗研究进展

岳苏阳,丁 钦,谭善忠

0 引言

肝硬化(Cirrhosis of liver,LC)是一种慢性进展的弥漫性肝病。在中国,乙肝所致肝硬化在肝硬化中约占60%,其特征是随着肝细胞的变性、坏死,出现肝脏纤维化、再生结节形成以及肝小叶和血管的重建,最终导致严重的后果。因此,早期发现导致肝硬化中起作用的特定因素很重要。在参与肝硬化发展的因素中,肠道菌群可能是代谢和免疫等全身因素以及肠道和肝脏等器官的枢纽。肠道菌群和肠-肝轴(Gut-liver axis,GLA)机制的发现为新药开发提供了更好的发展前景[1]。肠道菌群是由多种微生物组成的微生态系统,在多种消化系统疾病中起着重要作用。一方面,正常的GLA依赖于完整的肠道屏障和正常的肝功能,肝脏可通过多种途径与肠道菌群相互作用,包括通过门静脉、肠肝循环和胆汁酸对肠道细菌产物产生反应。另一方面,肠道屏障包括黏液层、肠道上皮层和固有层以及驻留的免疫细胞,肝脏作为第一个接触肠道血液的器官,深受肠道菌群及代谢物的影响[2-4]。肠道菌群在肝脏疾病中的作用已成为近年来的研究热点,大量研究证实,肠道菌群在多种肝脏疾病的不同阶段均发挥重要作用[5]。本文就肠-肝轴在肝硬化进展中的作用机制及治疗进行综述。

1 肠-肝轴相关概念及机制

1.1 肠-肝轴与肠道菌群 人类肠道中含有细菌、真菌、病毒和古生菌等大量微生物[6]。肠道菌群可分为3种类型:①专性厌氧菌:如乳酸菌、双歧杆菌等,具有增强人体免疫力、帮助人体分解一些自身无法分解的有害物质等多种功能;②条件致病菌:属于兼性厌氧菌,这类菌在健康的人体肠道没有危害,反之,就可能对人体产生危害;③致病性细菌,在肠道数量非常少,一般不会产生太大危害[7]。对粪便宏基因组学的研究表明,人体肠道菌群中绝大部分为厌氧菌,大多数肠道细菌属于以下6个门:厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门和梭杆菌门,其中厚壁菌门、拟杆菌门属于优势菌[8]。

许多研究认为肠道菌群是人体最重要的虚拟代谢器官之一,肠道菌群与其他器官通过不同的轴工作,其中,肠-肝轴的研究最多[9]。自肠-肝轴的概念首次提出之后,其在多种肝脏及肠道疾病中的重要作用已得到充分证实[10]。深入探究肠道菌群、肝脏和免疫系统之间的联系,对更好地理解以肠-肝轴为核心的疾病有着重要意义。同时,也为肝脏疾病的治疗带来了新的视角[11]。肠道和肝脏在胚胎学、解剖学和生理学水平上的紧密联系启发了肠-肝轴作为肠-肝轴疾病发病机制的中心元素的概念[12]。

肠-肝轴的核心内容是肠道屏障的功能,而这与肠道菌群直接相关[13]。肠道屏障分为机械屏障、化学屏障和免疫屏障[14]。肠道屏障构成了人体接触外来物质的第一道防线,肝脏则对越过第一道防线的炎性因子、抗原等发挥第二道防线的作用[15]。肠道上皮细胞内的紧密连接是细菌及其代谢物的天然屏障。抗原在通过紧密连接后,可由树突状细胞识别或由调节性T细胞激活免疫系统,而病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular pattern,PAMP),如脂多糖(内毒素)(Lipopolysaccharide,LPS)、肽聚糖和鞭毛蛋白,可通过Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)和Nod样受体(Nod-like receptor,NLRs)激活核因子κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB),从而导致炎性因子和趋化因子的产生,进而进入门静脉循环。PAMP除造成肝细胞损伤外,还可激活肝星状细胞[16]。90%进入门静脉血流的LPS在到达肝脏后会被库普弗细胞拦截,然后,LPS与脂多糖结合蛋白(Lipopolysaccharide binding protein,LBP)形成复合物。LPS-LBP复合物对髓系分化因子2(Myeloid differentiation factor 2,MD2)和分化簇14(Cluster of differentiation 14,CD14)具有高亲和力,这些分化簇可与Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)结合,TLR4一旦被激活,就会启动细胞内信号级联,以许多炎症因子[如包括肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)等]的转录结束为结局。在此过程中,LPS激活TLR4,甲基化DNA被Toll样受体9(Toll-like receptor 9,TLR9)识别,革兰阳性菌则对Toll 样受体2(Toll-like receptor 2,TLR2)产生刺激。TLR信号激活由库普弗细胞和肝星状细胞所介导的促炎和促纤维化反应引起,导致严重的氧化应激,最终促进肝损伤和肝纤维化。而肝硬化发生的关键是炎症的放大,这可能与肠杆菌科的比例较高和拟杆菌门对肝脏TLR4免疫抑制作用的减少有关。此外,7α-去羟基化细菌丰度的降低,也进一步加重了肠道生态的失调[17]。

1.2 肠-肝轴与肝硬化 肝硬化代偿期可无症状,失代偿期则表现为门脉高压和肝功能损伤,甚至因并发症导致死亡[18]。肠道菌群失调参与肝硬化发展的机制可能包括肠道屏障功能被破坏、内毒素增多、肠壁通透性增加、宿主代谢紊乱。

1.2.1 肠道屏障功能被破坏 肠-肝轴主要包括肠道菌群、细菌产物和肠道屏障。肠道菌群构成了对抗外界病原体的保护屏障,而肠道相关淋巴组织产生特异性分泌型免疫球蛋白(Secretory immunoglobulin A,SIgA),可选择性包裹革兰阴性菌,阻碍细菌与上皮细胞受体结合,同时刺激肠道分泌黏液并加速黏液层的流动,有效阻止细菌对肠黏膜的黏附及易位发生。当肠道菌群的稳定性遭到破坏后,可导致肠道屏障破坏,肠道中潜在的病原体发生定植及入侵。细菌或细菌产物易位至门静脉循环,可通过Toll样受体激活炎症,促进炎症和氧化应激,导致肝硬化进展。

1.2.2 内毒素增多 致病菌的过度繁殖,导致内毒素增多,当超过肝脏解毒能力时就会直接损伤肝脏。过多的内毒素蓄积还会造成肠源性感染,使得肝硬化并发症进一步发展。

1.2.3 肠壁通透性增加 肠道菌群失调会提高肠黏膜渗透性,影响细胞间的连接,导致LPS进入体循环的进程加快,引起抗原抗体反应,进而激活免疫系统和慢性炎症,引起肝硬化进展。

1.2.4 宿主代谢紊乱 肠道菌群具有产生多种化合物的能力,如短链脂肪酸、胆汁酸等,这些化合物在调节远端器官方面起主要作用。肝硬化患者在营养不良时会出现严重的并发症,如菌血症、肝性脑病、小肠细菌过度生长等[19]。肠道菌群紊乱不仅会使肠道感染加重,还会增加肝脏负担,并使肝组织破坏增多,二者相互作用和影响[20]。一方面,低蛋白血症和门脉高压会导致肠壁水肿、肠道通透性增加、内环境改变以及微生态失衡;另一方面,肠道微生态紊乱可加重肝脏损伤,促进肝脏炎症,激活免疫系统,导致肝硬化。而PAMP和微生物相关分子模式(Microbe-associated molecular pattern,MAMP)是目前肠道菌群作用于肝脏的最重要的机制。肠道菌群易位或肠道细菌产生的脂多糖、鞭毛蛋白、细菌DNA等经门静脉进入肝脏,通过TLR或核苷酸结合寡聚化类域受体,激活免疫系统,刺激促炎因子释放,导致活性氧产生,促进肝损伤和肝纤维化进展。除直接作用外,肠道菌群代谢产生的乙醇、乙醛和短链脂肪酸等参与糖异生和胆固醇合成调控以及机体物质代谢,激活或抑制炎症信号通路,调节肝脏免疫反应。此外,肠道菌群对肝脏功能的影响还体现在其在胆汁酸代谢中的重要作用。初级胆汁酸在肠道解离的限速酶胆盐水解酶和合成次级胆汁酸过程中所需的7α-羟基脱氧酶均由肠道细菌产生[21]。

2 基于肠-肝轴的调治肝硬化的干预措施

2.1 水凝胶 水凝胶是一种具有三维空间结构且被分散介质填充的凝聚态物质,通常由胶体粒子或凝胶因子交联而成,水凝胶在流变性上表现出类固体的流变学性质,具有高黏度和高弹性,水凝胶的网络结构表面含有大量亲水基团,使其能够充分吸水溶胀[22]。水凝胶颗粒口服胶囊,可迅速吸收胃中的水分,并与摄入的食物混合,从而提升饱腹感,它在通过小肠的过程中保持其三维结构和力学性能,一旦进入大肠,水凝胶部分被酶消化,释放的水被重新吸收,剩余的纤维素物质经粪便排出[23]。肥胖、胰岛素抵抗和肠道稳态紊乱是非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)及其进展为非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steato hepatitis,NASH)的主要病理生理学机制,水凝胶技术可通过改善肠道屏障功能、防止脂多糖易位的增加、诱导体重减轻和缓解胰岛素抵抗来预防或改善NAFLD[24]。

2.2 聚合物药物 聚合物药物是指聚合物试剂中有治疗作用的药物,在研究领域其主要用作结合剂或隔离剂,利用交联型、不溶性聚合物的独特性质,口服后其作用于胃肠道,并通过粪便排泄。可溶性聚合物可通过各种途径给药,并在不同的部位发挥作用[25]。目前,其用于结合包括钾、磷或胆汁酸在内的无机离子聚合物已在临床上使用多年[26]。而随着抗菌药物耐药性日益严重,人们迫切需要创新的抗菌药物。将抗菌肽(Antimicrobial peptides,AMPS)附着在聚合物上,可以在杀灭细菌的同时,增强抗菌肽与哺乳动物细胞的相容性、稳定性和可溶性[27]。目前,通过将抗菌肽和聚合物组装后形成的抗菌超分子组装体(Antimicrobial supramolecular assembly,ASA)在生物医学中的应用愈发广泛,ASA提供了具有最佳抗菌活性和可接受毒性的制剂。此外,与AMPS研发中昂贵的合成路线、较低的产率和体内不确定的稳定性相比,聚合物具有合成廉价、稳定性好和改善吸附的优势[28]。

2.3 碳纳米颗粒 AST-120的主要成分是一种口服的活性炭物质,可在体外有效吸附氨。Zacharias等[29]研究发现,AST-120能显著降低胆管结扎(Bile duct ligation,BDL)大鼠的血氨浓度,并使脑含水量和活动恢复正常。与AST-120不同的是,Yaq-001是一种不可吸附的合成炭,除了结合吲哚、乙醛等小的分子外,Yaq-001还表现出对内毒素、外毒素和细胞因子等较大分子的快速吸附作用[30]。此外,在肝硬化和肝衰竭的体内模型中,Yaq-001可减少肝损伤、门脉压力和内毒素诱导的活性氧的产生,虽然没有对细菌生长产生直接影响,但在粪便中观察到厚壁菌门丰度增加和拟杆菌门丰度减少[31]。Trebicka等[32]发现,使用肠道吸附剂(如Yaq-001)来调节肠道菌群,可能是预防和治疗急性肝功能失代偿和肝衰竭的一种很有前景的治疗策略,其能结合微生物因子,但不对肠道细菌生长产生直接影响。

2.4 不可吸收抗生素 在肝硬化中,肠道菌群失调、肠道屏障损伤和免疫系统异常会导致肠道细菌易位(Gut bacterial translocation,GBT)和细菌感染。如肝硬化大鼠肠黏膜表现为上皮内淋巴细胞(Intraepithelial lymphocytes,IELs)和固有层淋巴细胞(Lamina propria lymphocytes,LPLs)免疫失调的促炎模式,在使用不可吸收抗生素后,免疫细胞的促炎激活减少,白蛋白水平正常化,GBT减少[33]。Lechner等[34]研究表明,利福昔明能减少细菌产生的氨,并减少氨在体循环中的积累。Pimentel等[35]总结得出,每日服用诺氟沙星是预防自发性细菌性腹膜炎的有效手段,每周1次环丙沙星不亚于每日1次诺氟沙星,且耐受性好,无诱导耐药。此外,甲氧苄啶-磺胺甲噁唑和诺氟沙星对原发性和继发性细菌性腹膜炎具有相似的疗效。然而,利福昔明在二级细菌性腹膜炎中比诺氟沙星更有效,不良事件和死亡率明显减少。同时,利福昔明口服后胃肠道吸收极小,抗菌谱广泛,目前主要用于预防复发性肝性脑病(Recurrent hepatic encephalopathy,RHE)。研究表明,利福昔明可通过调节肠道菌微生物群和影响肠-肝轴,对肝硬化进程产生影响,进而干扰失代偿期肝硬化的病理生理过程[36]。虽然抗生素能够改善肝硬化病情,减少有关并发症,但需注意使用疗程以及多重耐药感染的潜在风险[37]。

2.5 噬菌体 噬菌体是在细菌内部感染和复制的病毒,可以提高细菌对抗生素的易感性,此外,慢性感染丝状噬菌体能够提高抗生素耐受性,且丝状噬菌体是细菌生物膜的结构元素,可防止抗生素渗透[38]。因此,利用噬菌体治疗细菌感染成为抗生素耐药的一个潜在解决方案。研究表明,噬菌体治疗是有效的,是对抗耐药性和难治性病原体的一种治疗途径[39]。目前大多数使用噬菌体的治疗都是针对传染病的,然而,正在开发的针对原发性硬化性胆管炎患者的新的噬菌体疗法的研究显示,特定的肠道致病菌会穿透胃肠道上皮层,引发细菌易位和免疫反应。该研究的目的是识别特定的细菌靶标,并创造消除这些特定细菌菌株的“噬菌体鸡尾酒”,同时保持健康微生物群的完整性[40]。

2.6 人工合成活菌、合生元、益生元疗法 肝性脑病(Hepatic encephalopathy,HE)是肠-肝-脑轴失调的结果,而肠道是氨的主要来源。Manzhalii等[41]研究显示,大肠杆菌Nissle1917可以降低血氨和促炎因子水平,改善肠道菌群组成及肝性脑病患者的认知功能。为了降低肠道产生的血氨,研究人员以Nissle1917大肠杆菌为原始菌株,设计了口服递送的大肠杆菌SYNB1020。在菌株设计中,研究人员通过敲除精氨酸生物合成负调控因子,并整合精氨酸生物合成酶来增强SYNB1020中的精氨酸生物合成。结果显示,SYNB1020在体外系统中能够产生精氨酸并消耗氨;体内实验中,SYNB1020同样能够减轻高血氨症[42]。合生元由益生菌和益生元组成,同时具有益生菌和益生元的作用,并以肠道为靶点发挥益生功能[43]。Vidot等[44]发现,联合使用合生元和支链氨基酸(Branched chain amino acids,BCAAs),可以改善HE。此外,益生元和益生菌等微生物可以改善某些肝脏疾病的预后,从而开辟了用细菌治疗肝脏疾病的新时代[13]。益生元是在益生菌的基础上提出的概念,起初益生元通常是指一些多糖、低聚糖、微藻类等,新兴的益生元主要涉及多糖、多酚、多肽聚合物等,益生元可选择性地刺激特定肠道细菌的生长,具有改善肠道微生态、调节免疫、抵抗病原体、影响代谢等功能,益生元与益生菌结合使用可发挥协同功效[45]。Yao等[46]将副干酪乳杆菌 N1115、低聚果糖(Fructooligosaccharide,FOS)与合生元联用,可减轻高脂饮食(High-fat diet,HFD)诱导的肝脏脂肪变性和TNF-α的释放,延缓肝硬化的进展,改善肠屏障功能和组织学完整性。

2.7 粪便微生物移植 菌群移植主要包括粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)和选择性菌群移植(Selective microbiota transplantation,SMT)。目前,粪菌移植被证实可治疗多种疾病,包括肝硬化、代谢综合征以及脑肠轴疾病等,这也为菌群和宿主之间的相互作用提供了重要证据[47]。FMT已成为重建肠道菌群的有效手段,而SMT是指将选择性菌群在消化道、口腔等部位进行移植,但SMT目前仍处于起步期[48]。Bajaj等[49]研究显示,FMT后,酒精性肝硬化患者的短期酒精渴求和饮酒减少,与安慰剂相比,微生物多样性趋向有利。同时,在进行FMT的患者中,与酒精使用障碍(Alcohol use disorder,AUD)相关的事件在6个月内也有所减少。有研究发现,口服FMT胶囊对肝硬化和RHE患者安全且耐受性良好,FMT与十二指肠黏膜多样性的改善、菌群失调和十二指肠抗菌肽(Antimicrobial peptide,AMP)表达、脂多糖结合蛋白(Lipopolysaccharide-binding protein,LBP)的降低有关[50]。此外,FMT有益于影响肝硬化患者的微生物功能,减轻炎症反应、改善认知能力[51]。Li等[52]研究显示,FMT改善了经颈静脉肝内门体分流术(Transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)患者的肝功能,HE发作明显减少。目前,SMT已在临床中开展,尤其是在增强放化疗、免疫治疗的疗效以及降低化疗不良反应等方面[53]。

2.8 后生元 自2013年后生元的概念被提出以来,其定义几经变革。近期国际益生菌和益生元科学协会发表了共识声明,后生元为对宿主健康有益的无生命微生物和/或其成分的制剂,后生元具有对抗肝毒性、调节肠道菌群、保护胃肠黏膜、改善免疫稳态、抑制炎症反应、对抗氧化应激、治疗神经精神疾病、调节代谢(改善肝功能、降低脂多糖结合蛋白水平、降血糖、降血脂)等诸多功能。与益生菌相比,后生元在稳定性、安全性、无需定植、适用性等方面具有更突出的优势[54]。后生元为灭活的微生物细胞、细胞组分(肌多肽、磷壁酸、内外多糖和细胞表面蛋白)或细胞代谢物[短链脂肪酸(Short-chain fatty acids,SCFA)、酶、细菌素和有机酸],这些物质由益生菌产生[55]。目前被广泛研究的后生元有短链脂肪酸、细胞裂解物、磷壁酸等[56]。

2.9 其他 法尼醇X受体(Farnesoid x receptor,FXR),又称胆汁酸受体,因与代谢调节密切相关,目前已成为代谢性疾病治疗药物的研发热点。FXR激动剂主要分为动物源性激动剂、植物源性激动剂和微生物源性激动剂。动物源性激动剂包括鹅脱氧胆酸、胆酸等内源性胆汁酸以及雄甾酮;植物源性激动剂包括植物和植物提取物,如泽泻提取物、咖啡醇等;微生物源性激动剂包括细格菌素[57]。除了调节胆汁酸的合成和转运,FXR在调控糖脂代谢、炎症等方面也发挥重要作用。肝纤维化是慢性肝脏疾病发展成肝硬化的共同途径,终末期肝纤维化将导致肝硬化、肝衰竭,甚至危及生命。肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSCs)活化是导致肝纤维化的重要原因。研究表明,FXR的内生性功能在生理和病理条件下调控HSCs的功能并影响肝纤维化,因此,FXR可能成为治疗肝纤维化的重要靶点[58]。FXR可激活多种胆汁酸转运体,减少胆汁酸合成,增加其排泄,FXR受体激动剂奥贝胆酸(Obeticholic acid,OCA)在原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)患者中显示出良好的治疗前景[59]。此外,Meadows等[60]研究发现,肥大细胞(Mast-cell,MC)通过FXR信号调节胆汁淤积症的胆管反应(Ductular reaction,DR)和肠道炎症,MC-FXR则在肝损伤和DR中起关键作用,具体机制包括通过改变肠道和胆道FXR/FGF15信号来调节总胆汁酸(Total bile acid,TBA)。Zhou等[61]研究发现,FXR激动剂与类泛素化抑制剂在抗肝纤维化方面有协同作用。Xiao等[62]研究表明,FXR激动剂卓匹非索可通过调节肠-肝轴,有效抑制胆汁淤积性肝损伤和肝纤维化。研究表明,胆汁酸信号可以改善肝硬化患者的肠道屏障,防止细菌易位,在随机对照临床试验中,FXR激动剂对治疗胆汁淤积、代谢性肝病以及晚期肝病有效[63]。

VS-01是一种脂质体液体,可作为肝硬化患者体内有毒代谢物(尤其是氨)的清除促进剂。VS-01可通过穿刺管进入腹膜腔,此时未带电的氨从血液扩散到腹膜腔和脂质体双层膜上,进而清除积聚在患者体内的尿素和毒素,在肝硬化和肝性脑病的实验模型中,VS-01可对氨进行快速有效的清除,且显著降低血氨水平并减轻脑水肿[64]。Matoori等[65]试验发现,脂质体支持的跨膜pH梯度脂质体腹膜透析(Liposome-supported peritoneal dialysis,LSPD)可降低高氨血症模型中的血氨水平。

基于肝脾相关、肝肠相通理论,中医药可通过调节肠道菌群,修复肠道功能,从而改变宿主的代谢,减缓肝病的进展[66]。西医肝肠作为中医脾的一部分,以大肠为中心,联系肝脾两脏,均能映衬或体现肝与大肠相通,肝脾相关[67]。肝肠相通的核心内容包含三焦别通关联、开阖枢气化相通、肝寄腑于大肠、大肠兼具金土双重属性、肝与大肠的功能影响5个层面[68]。罗艺徽[69]研究表明,复方天然牛磺酸对门脉高压患者的肝功能、凝血功能及高动力循环状态有改善作用,还可降低内毒素水平,对肠道菌群失调有调控作用,能减轻肝脏的二次打击。陈美岑[70]发现柔肝化纤颗粒能改善乙肝肝硬化代偿期肝肾阴虚证患者肝功能、中医症候积分、肠道菌群、内毒素水平等。唐琴林等[71]研究显示,新清开方联合醒脑鼻嗅剂能减轻乙肝后肝硬化合并微型肝性脑病(Minimal hepatic encephalopathy,MHE)患者的神经精神症状,调节肠道菌群,改善肝功能、血氨、内毒素水平及疾病转归,提高生活质量。有报道,大黄煎剂联合门冬氨酸鸟氨酸可减轻炎症水平、调节肠道菌群,有效缩短HE患者苏醒时间,尽快恢复认知功能并提高临床疗效[72]。段成颖[73]在观察附子理中汤合五苓散加减辅治肝硬化腹水脾肾阳虚型的效果中发现,研究组总有效率高于对照组,研究组治疗2周后,总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、腹水分级、中医症候积分及血清腹水白蛋白梯度均低于对照组。此外,雷火灸联合搐鼻疗法可改善乙肝肝硬化腹水患者的肝功能、凝血功能及临床症状,降低门脉压力、提高血浆胶体渗透压[74]。姚金侠等[75]实验表明,益气消鼓汤合利水贴通过促进双歧杆菌、乳杆菌增殖,减少梭菌、肠球菌、肠杆菌属数量,减少菌群易位,改善内毒素血症,降低炎症因子及二胺氧化酶水平,从而达到延缓肝硬化进展的效果。

3 结语

目前,基于肠-肝轴医治肝硬化的举措主要包括水凝胶、聚合物药物、碳纳米颗粒、抗生素、噬菌体、人工合成活菌、合生元、益生元、粪便微生物移植、后生元、FXR激动剂、脂质体、中医药。深入探寻肠道微生态、肝脏和免疫、胆汁酸代谢之间的关系,对更好地理解以肠-肝轴为核心的疾病有重大的意义。肠-肝轴的核心是肠道屏障的功能,而这与肠道菌群紧密相关,其中PAMP和MAMP是当前肠道菌群作用于肝脏的最紧要的机制。此外,中医药可通过影响肝脏、肠道菌群等诸多靶点来达到改善肝硬化患者肝功能、降低内毒素水平、减少菌群易位等目的。其疗效较为确切,但具体的机制尚待进一步挖掘,今后的探索应加强作用机制及诊疗的深入研究,进而改善广大患者的远期预后及生活质量。