环泊酚对2型糖尿病患者麻醉诱导期血流动力学的影响

张涵云,吕洁萍,张月灏,张鼎发

0 引言

2型糖尿病(T2DM)患者常合并缺血性心脏病、大血管病变、微血管功能障碍及自主神经病变[1],对伤害性刺激及麻醉药物敏感性增加,诱导期易出现严重低血压与剧烈的插管反应[2],血流动力学波动大,麻醉手术风险增加。丙泊酚是临床最常用的静脉麻醉药物,具有起效迅速以及残留镇静少等优点[3],还有一定的器官保护作用[3],但低血压[3]、心动过缓[4]、注射痛[5]等不良反应限制了其在T2DM患者麻醉诱导中的应用。环泊酚是一种新型镇静药物,在丙泊酚的化学基础上增加了环丙基,可更有效地结合γ-氨基丁酸-a(GABAA)受体,效力约为丙泊酚的4～6倍[6],用于麻醉诱导的有效性和安全性已得到肯定。研究显示,应用环泊酚进行诱导可减小健康及老年患者血流动力学波动[7-8],但其用于T2DM患者全麻诱导的研究并不多见。本研究通过与丙泊酚对照,探讨环泊酚在T2DM患者全身麻醉诱导中的安全性,以期为临床精准用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021年6月至2022年11月于山西医科大学第一医院上午8∶00～9∶30开始行择期手术的T2DM患者共60例。将其随机分为环泊酚组和丙泊酚组。纳入标准:ASAⅡ或Ⅲ级;经内分泌科医生确诊为2型糖尿病,病程9～15年,无严重自主神经病变;术前随机指尖血糖<10 mmol/L。排除标准:合并高血压、嗜铬细胞瘤、自身免疫系统疾病、重要脏器功能障碍及精神疾病者;或长期服用糖皮质激素、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和拟交感神经药物的患者。本研究经山西医科大学第一医院医学伦理委员会批准(伦理审批号:SYFY2021-K122),患者或家属均已签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 患者入手术室,常规开放上肢静脉通路,输入复方氯化钠溶液5 ml/kg,监测患者基本生命体征(心率、心电图、血氧饱和度),行桡动脉穿刺动态监测有创平均动脉压(Mean arterial pressure,MAP)。麻醉前用药:胃复安10 mg静注。

麻醉诱导:给予高流量面罩吸氧,环泊酚组依次静注舒芬太尼0.3 μg/kg、环泊酚(辽宁海思科制药有限公司生产,规格:20 ml∶50 mg,批号:H20200013) 0.3～0.4 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg;丙泊酚组依次静注舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg。丙泊酚与环泊酚均缓慢静注,在10～30 s内推注完毕。待患者意识消失,达到插管条件后,经口气管插管,行间歇正压机械通气。设置潮气量(VT) 6～8 ml/kg,呼吸频率10～14次/min,吸呼比为1∶1.5～2.0,氧流量2 L/min。气管插管后5 min内避免体位变动等刺激。

麻醉维持:采用吸入麻醉维持(0.5%～3%七氟醚),泵入瑞芬太尼0.05～0.2 μg/(kg·min)提供术中镇痛,维持脑电双频指数(Bispectral index,BIS)数值40～60,呼气末二氧化碳分压30～35 mmHg。

术中出现严重低血压(MAP<50 mmHg,或比基础值下降30%)时给予麻黄碱6 mg静注;严重心动过缓(HR<50次/min)时静脉给予阿托品0.25～0.5 mg;高血压(收缩压高于130%基础值)时静注乌拉地尔10～20 mg。观察过程中出现气管插管未一次完成或时间超过60 s需退出研究。

1.3 观察指标

1.3.1 血流动力学指标 记录两组患者入手术室后静躺10 min、给药前1 min、给药后2 min (T1)以及气管插管后1 min (T2)、3 min (T3)、5 min (T4)的HR、MAP值。取入室静躺10 min与给药前1 min患者MAP及HR的平均值为麻醉前基础值(T0)。

1.3.2 应激指标 分别于T0、T2、T4取非输液侧肘静脉血4 ml、2 ml、2 ml进行检测。将血样加入肝素抗凝管中于离心机内3 000 r/min离心20 min,取上清液,于-80 ℃冰箱冰冻保存。采用上海爱萌优宁生物科技有限公司(Aimeng You-ning,Shanghai,China)研制的酶联免疫试剂盒,通过酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血浆去甲肾上腺素(NE)、皮质醇(Cor)、胰岛素(Ins)水平,操作均严格按照说明书进行,确保研究结果的有效性;采用丹麦雷度ABL90 FLEX血气分析仪测定血浆血糖。

1.3.3 不良反应 观察诱导期的不良反应,如低血压(MAP<50 mmHg,或比基础状态下降30%,持续时间>2 min)、心动过缓(HR<50次/min,持续时间>2 min)、心动过速(HR>100次/min,持续时间>2 min)、气管插管心血管反应(气管插管开始至插管后3 min内MAP升高>基础值15%或HR升高>基础值15%)、注射痛(30 s内注射完后询问患者)等。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 本研究纳入的60例患者气管插管均一次操作成功,无标本发生溶血等情况。两组患者年龄、性别、体重指数、糖尿病病程等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者不同时间点血流动力学指标比较 两组患者在麻醉诱导给药2 min后(T1) MAP和HR与麻醉前基础值(T0)比较,均出现不同程度的下降(P<0.01)。与T1相比,两组在气管插管后1 min (T2)MAP、HR均出现不同程度的升高(P<0.05)。

两组临床资料比较,MAP组间的主效应差异具有统计学意义(P<0.05),环泊酚组T1、T2时点MAP高于丙泊酚组,差异有统计学意义(P<0.05);组间和时点间存在交互作用(P<0.05)。两组HR时点间和组间存在交互作用(P<0.05),环泊酚组T1时点HR高于丙泊酚组,差异有统计学意义(P<0.05);组间主效应差异无统计学意义(P>0.05),时点间主效应差异有统计学意义(P<0.001)。见表2、表3。

表2 两组患者不同时间点MAP比较(mmHg)

表3 两组患者不同时间点HR比较(次/min)

2.3 两组患者不同时间点血浆应激指标的比较 两组去甲肾上腺素时点间和组间存在交互作用(P<0.001),组间主效应差异无统计学意义(P>0.05),时点间主效应差异有统计学意义(P<0.001)。见表4。术前(T0)与插管后1 min (T2)或5 min(T4),两组皮质醇、胰岛素和血糖水平的组间主效应差异无统计学意义(P>0.05),时点间与组间亦不存在交互效应(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者全麻诱导插管前后NE、Cor水平比较

2.4 两组不良反应事件发生率 两组患者诱导期心动过缓与气管插管反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。环泊酚组低血压、注射痛发生率显著低于丙泊酚组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

近30年来,我国糖尿病患病率显著增加,其中2型糖尿病占90%以上[9],其患病率高达10.9%,T2DM患者对外科治疗的需求显著增加[10]。T2DM患者常合并心脑血管病变、心肌病变、外周血管病变及自主神经病变[1],麻醉诱导过程中易出现低血压和心律失常,增加了麻醉和手术风险,并可影响远期预后[10]。选择合适的麻醉药物与药物剂量对维持稳定的血流动力学极为重要。

丙泊酚是一种二烷基苯酚,可以直接激活 GABAA受体[3],增强氯离子内流,从而产生镇静催眠作用。丙泊酚应用于T2DM患者,可有效抑制气管插管所致心血管反应[11-12];促进胰岛素分泌,更好地控制应激性高血糖[13-14];有器官保护作用[15]。但是丙泊酚对循环系统的较强抑制作用,使其在T2DM患者的临床应用受到限制。

环泊酚是一种新型的2,6-双取代苯酚衍生物,在丙泊酚的化学基础上增加了环丙基,形成手性结构,增强立体效应,更有效地结合GABAA受体,效力约为丙泊酚的4～6倍[6]。既往研究发现,应用环泊酚进行诱导可减少健康及老年患者血流动力学变化[7-8]。本研究与丙泊酚对照,探讨环泊酚用于T2DM患者全身麻醉诱导的安全性。有研究表明,环泊酚0.4 mg/kg与丙泊酚2.0 mg/kg的疗效相似[16],且老年患者采用环泊酚0.3 mg/kg与非老年患者0.4 mg/kg疗效相似[17]。考虑到病程为9～15年的T2DM患者多为老年人,本研究两组患者分别采用环泊酚0.3～0.4 mg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg,可在保证镇静效果的同时,避免麻醉程度过深。

本研究结果显示,给药后,环泊酚组患者MAP较术前下降,幅度小于20%;HR较术前下降,且幅度小于12%。与丙泊酚组比较,环泊酚组患者在诱导给药后MAP更高,诱导期低血压发生率更低(16.7%vs.40%),表明环泊酚对T2DM患者心血管系统的影响可能更小,与此前环泊酚用于肾移植[7]及支气管镜检查[16]的研究结论一致。既往研究显示,丙泊酚有较强的循环抑制作用,可通过直接作用于心血管系统,抑制外周血管张力[18]、抑制心肌收缩[19],或通过激活延髓心血管中枢的GABA受体[4]及减弱机体对低血压正常压力反射[4],进一步抑制循环系统。环泊酚对循环系统的具体作用机制及其与丙泊酚作用机制的差异仍有待进一步研究。

气管插管等伤害性刺激引发应激反应,包括蓝斑-交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体轴-肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应,增加儿茶酚胺和皮质醇等激素的释放,从而导致血压、心率升高。血浆去甲肾上腺素、皮质醇是反映急性应激状态较敏感的指标,亦可判断应激强度[20-21]。既往研究显示,丙泊酚可通过多种途径有效降低NE和Cor等应激激素的释放。丙泊酚作用于多个突触前位点[22],可作用于中枢神经系统,增强抑制性神经递质GABA的传递,抑制兴奋性神经递质谷氨酸、乙酰胆碱的传递,显著抑制儿茶酚胺的释放[23];或通过抑制K+引发的Ca+内流;或影响Na+通道失活而间接影响交感神经节的递质传递,从而减少NE的释放[24-25]。近期研究表明,丙泊酚在分子机制上可通过与Snp相关蛋白相互作用,干扰SNARE复合物的形成,抑制儿茶酚胺递质释放[26]。而丙泊酚对Cor的影响与其作用于GABAA受体和谷氨酸受体,从而减少促肾上腺皮质激素释放激素的分泌有关[12,27]。此外,丙泊酚也可通过抑制咽喉部黏膜及黏膜下组织感受器从而降低诱导期气管插管引起的应激反应[28]。本研究中,与术前比较,气管插管后两组血浆NE与Cor均有较低水平的升高,血浆激素水平组间差异无统计学意义,表明环泊酚可以有效抑制气管插管所致应激反应,限制应激双反应通道的过度激活。

本研究中,环泊酚组插管后血浆NE较术前上升幅度显著高于丙泊酚组,提示环泊酚对交感神经系统的抑制可能更为轻微,这可能是环泊酚给药后MAP较高、诱导期低血压发生率较低的原因。此外,在本研究中,气管插管后,两组患者血浆NE较基础值均有不同程度的升高,但心血管反应发生率均极低,这与Hogikyan等[29]研究结论(T2DM患者对伤害性刺激敏感性增加,心血管系统对NE反应性更强,心血管反应剧烈)相悖[29]。这可能与糖尿病患者代偿性交感神经反应丧失、血管处于收缩状态、术前有效血容量不足[30]、心脏对应激反应能力降低有关[2]。

血糖是实验室监测应激反应最简单的指标[21]。在本研究中,两组患者插管后,均有血浆胰岛素水平降低伴血糖升高,表明麻醉诱导药物与气管插管刺激对T2DM患者的血糖有一定影响。目前研究认为,丙泊酚在促进胰岛素抵抗的同时也增加胰岛素分泌[13,31-32],对应激性高血糖的影响优于其他麻醉药物。这可能也与其抑制NE、Cor及胰高血糖素等应激相关激素的分泌有关[11,14,33]。本研究结果显示,与丙泊酚相似,环泊酚亦可有效抑制气管插管所引起的强烈应激反应,使T2DM患者诱导期血糖与胰岛素波动较为平稳。而环泊酚对胰岛素分泌、胰岛素抵抗及应激性高血糖影响的具体机制仍有待进一步研究。

注射痛是与丙泊酚给药相关最常见的不良反应之一,可导致紧张、焦虑,可能影响诱导期间的血流动力学稳定性[34]。本研究表明,即使提前静注舒芬太尼,环泊酚组注射痛发生率也低于丙泊酚组,这与Qin等[7]和Chen[8]等的结论一致。这可能与环泊酚血浆浓度更低[35]与疏水性较高[36]有关。本研究中,环泊酚组注射痛发生率较低可能与环泊酚的血流动力学波动更轻微有关。

本研究的局限性:由于样本数较小,故需要谨慎解释组间比较结果,并在随后研究中扩大样本量。由于实验室条件限制,未选择NE与Cor的首选检测方法—液相色谱串联质谱法[37],而采用了酶联免疫吸附法,因此,血浆NE或Cor可能因为其前体的存在而稍有高估[38]。此外,本实验未观察环泊酚用于T2DM患者麻醉维持的有效性和安全性,应进一步研究以探索其影响。

综上所述,环泊酚与丙泊酚用于2型糖尿病患者全麻诱导时血流动力学变化总体趋势相似,且均可有效抑制应激反应;与丙泊酚比较,环泊酚给药后,患者血流动力学波动较小,低血压发生率较低,可能与其对交感神经系统抑制较轻微与注射痛发生率较低有关。