血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP联合诊断DVT合并急性肺栓塞继发肺动脉高压的临床价值

魏铁垒，刘景春，杨牧源，王英，张福红

许昌市人民医院呼吸科1、呼吸与危重症医学科2，河南 许昌 461000

下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)病情严重时可合并急性肺栓塞(cute pulmonary embolism，APE)，APE是各种栓子堵塞肺动脉的总称，有较高发病率和致死率[1-2]。肺血管栓塞达到30%～50%时，可引起肺动脉压力升高，形成肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)，最终可导致右心衰竭，威胁患者生命，需及早诊断并治疗[3]。因此，对DVT合并APE患者进行早期筛查，及早诊断是否继发PH，对改善患者生存质量极其重要。内皮素是机体最强效的血管收缩肽，血清内皮素-1(ET-1)是其主要存在形式，且活性较强，与全身炎症反应密切相关[4]。肾上腺髓质素(ADM)具有降血压、扩张血管、利尿等生理作用，主要由肾上腺、血管平滑肌、血管内皮细胞等产生[5]。血栓素A2 (TXA2)是由内皮细胞、血小板产生的血管活性物质，可促进平滑肌细胞分裂[6]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)由肝脏合成，是全身炎症反应标志物，具有非特异性，也是心血管疾病的预测因子之一[7]。但目前关于血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP联合检测对DVT合并APE继发PH的临床研究鲜有报道。本文旨在探讨血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平联合检测对DVT合并APE患者继发PH的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6 月至2023 年4 月许昌市人民医院收治的80例DVT合并APE患者为研究对象，根据是否继发PH 将其分为PH 组37 例和非PH 组43 例。纳入标准：PH 诊断符合《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》[8]相关标准，APE 诊断符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[9]相关标准；均为下肢深静脉发生栓塞；临床资料保存完整。排除标准：合并慢阻肺等其他严重肺部疾病；合并严重肝、肾等脏器功能不全者；合并有严重感染性疾病者；妊娠期、哺乳期女性；合并精神、心理障碍者。PH组患者中男性20例，女性17例；年龄40～76岁，平均(58.14±8.77)岁；体质量指数(BMI)15.5～23.8 kg/m2，平均(19.64±2.05)kg/m2。非PH 组患者中男性22 例，女性21 例；年龄45～75 岁，平均(60.01±7.43)岁；BMI 16.3～24.1 kg/m2，平均(20.17±1.93)kg/m2。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经院医学伦理委员会批准，所有患者对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 检测方法 所有患者均于入院时抽取空腹肘静脉血3 mL，常温静置30 min，使血液自然凝固，以转速2 000 r/min，离心15 min，取上层清液，置于-80℃冰箱待测。采用放射免疫法检测血清ADM 水平，试剂盒由上海沪宇生物科技有限公司提供；采用酶联免疫分析法检测血清TXA2 水平，试剂盒由武汉华美生物科技有限公司提供；采用酶联免疫吸附法检测血清ET-1、hs-CRP 水平，试剂盒由深圳市锦瑞生物科技有限公司提供。

1.3 观察指标 (1)比较两组患者入院时的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平。(2)根据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[9]相关标准判断PH 严重程度，采用超声心动图检测肺动脉收缩压。无PH：肺动脉收缩压≤30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；轻度PH：肺动脉收缩压在31～50 mmHg；中度PH：肺动脉收缩压在51～70 mmHg；重度PH：肺动脉收缩压≥71 mmHg。将继发PH 患者分为轻度、中度、重度，比较不同病情程度继发PH 患者血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平。(3)分析入院时患者血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平与PH、PH病情程度的相关性。赋值：PH，否=1，是=2；PH病情程度，轻度=1，中度=2，重度=3。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 软件进行数据分析。计数资料比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较行t检验，采用Spearman分析入院时患者血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平与PH、PH病情程度的相关性，采用Logistic 回归分析DVT合并APE患者继发PH的影响因素，采用受试者工作特性曲线(ROC)分析血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平联合检测对DVT 合并APE患者继发PH的诊断价值，根据曲线下面积(AUC)评估诊断效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比较 入院时PH 组患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平明显高于非PH 组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比较(±s)Table 1 Comparison of serum ET-1, ADM, TXA2, and hs-CRP levels between two groups of patients(±s)

表1 两组患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比较(±s)Table 1 Comparison of serum ET-1, ADM, TXA2, and hs-CRP levels between two groups of patients(±s)

组别PH组非PH组t值P值例数37 43 ET-1(ng/L)7.16±2.23 2.85±0.59 12.199 0.001 ADM(ng/L)4.38±1.07 0.76±0.23 21.633 0.001 TXA2(pg/mL)249.85±23.07 137.51±15.44 25.905 0.001 hs-CRP(mg/L)64.79±7.41 15.09±3.25 39.789 0.001

2.2 不同病情程度继发PH 患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平比较 随着继发PH患者病情程度加重，其血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平逐渐升高，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 不同病情程度继发PH患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比较((±s)Table 2 Comparison of serum ET-1, ADM, TXA2, and hs-CRP levels in patients with secondary PH of different degrees of illnes(±s)

表2 不同病情程度继发PH患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比较((±s)Table 2 Comparison of serum ET-1, ADM, TXA2, and hs-CRP levels in patients with secondary PH of different degrees of illnes(±s)

程度重度中度轻度F值P值例数12 15 10 ET-1(ng/L)9.44±3.05 7.05±2.16 4.59±1.13 12.205 0.001 ADM(ng/L)7.26±1.38 4.19±1.22 1.21±0.37 79.259 0.001 TXA2(pg/mL)289.45±22.74 252.36±21.08 198.57±20.43 49.059 0.001 hs-CRP(mg/L)90.11±10.17 62.08±8.43 38.47±6.25 100.807 0.001

2.3 血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平与PH、PH 病情程度的相关性 入院时患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平与PH、PH 病情程度均呈正相关(P＜0.05)，见表3。

表3 血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平与PH、PH病情程度的相关性Table 3 Correlation between serum ET-1, ADM, TXA2, hs-CRP levels and PH and PH severity

2.4 DVT合并APE患者继发PH的影响因素 以DVT 合并APE 患者是否继发PH为因变量，以入院时血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平为自变量，自变量赋值见表4 (以80 例的平均值为界：≤平均值=1，＞平均值为2)。经Logistic 回归分析结果显示，入院时血清ET-1 (＞4.84 ng/L)、ADM (＞2.43 ng/L)、TXA2(＞189.47 pg/mL)、hs-CRP(＞38.08 mg/L)水平为DVT合并APE患者继发PH的危险因素(P＜0.05)，见表5。

表4 自变量赋值Table 4 Assignment of independent variables

表5 Logistic分析Table 5 Logistic analysis

2.5 入院时血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平联合检测对DVT 合并APE 患者继发PH 的诊断价值 以继发PH患者为阳性标本，以未继发PH患者为阴性样本，绘制ROC 曲线。结果显示，入院时血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平联合诊断DVT 合并APE 患者继发PH 的AUC 为0.926，最佳诊断敏感度、特异度分别为91.89%、83.72%，见图1、表6。

图1 各指标诊断DVT合并APE患者继发PH的ROCFigure 1 ROC of secondary PH in patients with DVT combined with APE diagnosed by various indicators

表6 ROC分析Table 6 ROC analysis

3 讨论

PH是APE合并各种并发症的中心环节，APE患者肺血管阻塞，血管阻力增强，继发PH的发生率也随之升高[10]。而长期肺血管阻力增高可致右心负荷持续过重，引起右心室肥大，最终造成右心衰竭，病死率较高[11]。CT和肺动脉造影是目前临床诊断APE和PH的主要手段，但其漏诊率较高，且多次CT及造影检查会加重患者负担。所以，研究有效、便捷、费用低廉的血清指标用于联合诊断APE继发PH具有极高临床应用价值。

本研究结果显示，入院时PH组血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平高于非PH 组，说明血清各指标水平与PH 形成密切相关。肺血管压力改变导致PH 形成，血管内皮细胞在血流作用下发生病理改变，ET-1由内皮细胞合成，对肺血管有调控作用，并可参与肺血管病理改变过程。有研究表明，ET-1可结合内皮素A受体，调节肺动脉收缩，刺激肺动脉促血管平滑肌细胞分裂增生，引起PH 形成，与本研究结果一致[12]。ADM 是一种活性多肽，自嗜铬细胞瘤提取液中被发现，之后被证实具有强大的降压、舒张血管、扩张肺动脉、抑制血管平滑肌增生等作用[13]。PH发生与细胞、体液和分子遗传等多种因素有关，其中血管活性物质失衡是主要原因。有研究显示，ADM参与了PH发生、发展过程，与本研究结果一致[14]。TXA2的血管收缩作用在肺血管床表现较为显著，并参与肺血管张力调控。既往研究报道，TXA2高表达及持续血管收缩，是缺氧诱导持续性PH的主要特征，并可参与有微血栓、败血症等诱发的原发或继发PH[15]。炎症反应在PH形成过程中有重要作用，持续炎症反应可引起肺血管功能异常，增加肺血管阻力，增加血液黏稠度，进而提高PH发生风险。在急、慢性感染、手术创伤及恶性肿瘤等因素影响下，血清hs-CRP水平均会提高，故检测hs-CRP水平可反映肺血管炎症程度，作为常见炎性因子，有研究显示，hs-CRP是PH发生的危险因素，可作为临床诊断的辅助指标[16]。本研究结果还显示，不同PH病情程度继发PH患者入院时血清各指标水平比较：重度＞中度＞轻度，且各指标水平与PH、PH病情程度均呈正相关，再次说明血清各指标水平与PH发生、发展密切相关，可作为评判PH病情严重程度的有效指标。

本研究还发现，入院时血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平为DVT 合并APE 患者继发PH 的危险因素，且血清各指标水平联合诊断继发PH 的AUC 为0.811，提示血清各指标与PH发生密切相关，联合检测对继发PH有较高的诊断价值。

综上所述，血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平与DVT 合并APE 患者PH、PH 病情程度均呈正相关，其联合检测对DVT 合并APE 患者继发PH 有一定诊断价值，可为临床早期诊断DVT 合并APE 患者继发PH提供参考。