中药治疗糖尿病便秘疗效和安全性的Meta分析

梁争艳 王冬博 戚鲁颖 陈立勇

近年来我国成人糖尿病发生率持续上升,已高达11.9%,糖尿病已成为我国主要的卫生保健问题[1]。糖尿病患者常伴有胃肠功能紊乱,便秘是糖尿病患者常见的胃肠道症状,有研究报道,糖尿病患者便秘发生率高达30%～76%[2]。便秘严重影响了糖尿病患者的身心健康和生活质量[3]。糖尿病患者便秘机制尚不明确,众多研究显示,糖尿病患者便秘与心理、饮食、通便药物应用、肠道菌群和自主神经病变等因素有关[4,5]。临床上许多导泻药或促胃肠动力药等广泛应用于糖尿病便秘患者,但西药不仅不良反应大且容易引起水、电解质紊乱和肠道黏膜敏感度下降,远期效果不好,停药后易反复。中医对糖尿病肠功能紊乱的治疗历史悠久,经验丰富,根据不同人的体质及证候特点施药,采用不同的辨证论治的方法标本兼治,中药治疗糖尿病便秘疗效显著[6]。但目前中医治疗和西医治疗糖尿病便秘的疗效尚无统一定论,且中药治疗的安全性也有待于评估。因此,本研究遵循循证医学的原则,采用Meta分析的方法,对中药治疗糖尿病便秘的疗效和安全性进行综合评价,旨在为相关人群治疗糖尿病便秘提供参考。

资料与方法

1.研究类型和研究对象:选择中药治疗糖尿病便秘的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)进行研究。研究对象为临床上被确诊为糖尿病合并功能性便秘的患者。

2.文献检索:利用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、CBM等数据库;根据选定检索词,运用通配符、逻辑符等制定检索方式。语种为中文和英文。中文检索词:糖尿病、便秘、中药、中医、中草药、中医药;英文检索词:Diabetes Mellitus、Glycuresis、Diabetic、Constipation、Dyschezia、Traditional Chinese Medicine、Chinese Medicine、Chinese Herb、Chinese Herbal Drugs。

3.纳入与排除标准:(1)纳入标准:明确描述基线特征一致的RCT。中药组治疗方法为中药治疗,包括内服中药方剂或中药贴敷;对照组治疗方法为西药治疗或安慰剂治疗。结局指标至少包括以下一种:有效率、不良反应发生率、复发率、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2h血糖(2-hours postprandial glucose,2hPG)、排便难度评分、排便性状评分、排便时间评分。(2)排除标准:①非RCT;②无法获取全文的文献;③综述、系统评价、动物实验、会议摘要、病例报告;④重复发表及数据不全的文献;⑤伴肠道器质性病变或其他疾病引发的便秘。

4.文献筛选、数据提取及质量评价:搜索到的所有文献由两名研究者分别进行筛选和数据提取,利用EndNote软件查重并剔除不符合纳入标准的文献,意见不统一时与第3名研究者商议。提取内容包括:基本信息(第一作者、发表年份、基线情况、样本量),治疗信息(干预措施、疗程),结局指标(总有效率、不良事件发生率、复发率、FPG、2hPG、排便难度评分、排便性状评分、排便时间评分)。采取Cochrane质量评价量表对纳入文献进行质量评价。

5.统计学方法:应用Revman5.4.1软件对纳入研究进行Meta分析。计量资料用MD(mean difference) 表示,计数资料用相对危险度(risk ratio, RR)及95%可信区间(95% CI)表示。当I2≤50%时,各研究间异质性差异无统计学意义,采用固定效应模型分析;反之采则用随机效应模型。Meta分析纳入大于10篇文献,采用倒漏斗图分析发表偏倚,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.文献检索结果:按照设计的检索策略共检索到文献1304篇,应用Endnote软件去除重复文献,阅读摘要,去除与主题无关试验、综述、系统评价、病例报告、会议摘要、动物实验等类型文献,阅读全文,对文献内容进行仔细研读,最终纳入文献共22篇,详细筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.纳入文献的基本特征及质量评价:纳入的22项研究,共有患者1660例,其中中药组847例,对照组813例[7～28]。其中有19篇内服中药汤剂治疗;3篇内服中药方剂联合中药贴敷治疗。文献基本特征详见表1。纳入文献的质量评价详见图2。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入研究的偏倚风险评估

3.Meta分析结果

(1)总有效率:22项研究均以有效率为效应指标,共纳入患者1660例,异质性检验显示P<0.001,I2=70%,研究间存在异质性,采用随机效应模型。Meta分析合并效应量RR=1.29,95% CI:1.17～1.42。合并效应检验z=5.22,差异有统计学意义(P<0.001),表明中药组有效率优于对照组,详见图3。

图3 总有效率比较

(2)不良反应发生率:纳入研究中共有10项以不良反应为效应指标,具体不良反应详见表2。共纳入患者754例,其中中药组377例,对照组377例,异质性检验示I2=19%,采用固定效应模型。合并效应量RR=0.43,95% CI:0.25～0.71。合并效应检验z=3.24,差异有统计学意义(P=0.001),表明中药治疗可降低糖尿病便秘患者的不良反应发生率,详见图4。

表2 不良反应比较

图4 不良反应发生率比较

(3)复发率:纳入研究中共有3项以复发率为效应指标,共纳入病例169例,其中中药组86例,对照组83例,异质性检验示I2=82%,采用随机效应模型。合并效应量RR=0.62,95%CI:0.19～1.99,合并效应检验z=0.81,差异无统计学意义(P=0.420),表明中药组的复发率与对照组比较,差异无统计学意义,详见图5。

图5 复发率比较

(4)FPG水平:纳入研究中共有10项以FPG为效应指标,共纳入患者769例,其中中药组389例,对照组379例,异质性检验示I2= 90%,采用随机效应模型。合并效应量MD=-0.62,95% CI:-1.02～-0.21,合并效应检验z=2.99,差异有统计学意义(P=0.003),表明中药治疗可显著降低糖尿病便秘患者的FPG水平,详见图6。

图6 FPG水平比较

(5)2h PG水平:纳入研究中共有9项以2hPG为效应指标,共纳入患者706例,其中中药组357例,对照组349例,异质性检验示I2=93%,采用随机效应模型。合并效应量MD=-1.23,95% CI:-1.96～-0.50,合并效应检验z=3.29,差异有统计学意义(P<0.001),表明中药治疗可显著降低糖尿病便秘患者的2hPG水平,详见图7。

图7 2h PG水平比较

(6)排便难度评分:纳入研究中共有4项以排便难度评分为效应指标,共纳入患者247例,其中中药组127例,对照组120例,异质性检验示I2=6%,采用固定效应模型。合并效应量MD=-0.42,95% CI:-0.62～-0.23,合并效应检验z=4.24,差异有统计学意义(P<0.001),表明中药治疗可显著改善糖尿病便秘患者的排便困难情况,详见图8。

图8 排便难度评分比较

(7)排便性状评分:纳入研究中共有3项以排便性状评分为效应指标,共纳入患者187例,其中中药组97例,对照组90例,异质性检验示I2=47%,采用固定效应模型。合并效应量MD=-0.52,95% CI:-0.76～-0.28,合并效应检验z=4.25,差异有统计学意义(P<0.001),表明中药治疗可改善阴虚肠燥型和津亏肠燥型糖尿病便秘患者的粪便性状,便质干结到便质转润,软而成形,差异有统计学意义,详见图9。

图9 排便性状评分比较

(8)排便时间评分:纳入研究中共有3项以排便时间评分为效应指标,其中2项研究提及患者中医证型为脾虚痰阻、热瘀互结型和阴虚肠燥型。共纳入患者186例,其中中药组94例,对照组93例,异质性检验示I2=75%,采用随机效应模型。合并效应量MD=-0.73,95% CI:-1.68～0.21,合并效应检验z=1.53,差异无统计学意义(P=0.130),表明中药组排便时间评分与对照组比较,差异无统计学意义,详见图10。

图10 排便时间评分比较

4.发表偏倚评估:以RR为横坐标,lgRR为纵坐标制作倒漏斗图,选择纳入研究最多的有效率分析发表偏倚。结果显示,漏斗图对称性分布较差,可能存在发表偏倚,详见图11。

图11 总有效率漏斗图

讨 论

我国的糖尿病患者已超过1亿,是世界上糖尿病患者最多的国家,预计到2040年糖尿病患病人数将超过1.4亿[29,30]。糖尿病便秘常见于糖尿病并发神经病变的患者,病情迁延难愈,容易反复,是一种难治性肠道疾病。

糖尿病便秘属中医学中“消渴”兼“便秘”范畴。消渴病基本病机为阴津亏损,燥热偏盛,消渴日久,肺、脾胃、肾皆受燥热所伤,肺与大肠相表里,脾肺气虚则大肠传导无力,胃热过剩,津伤液耗,则肠失濡润,肾阴不足,则肠道失润,皆影响大肠传导,导致便秘。糖尿病便秘病因病机复杂多样,丁香等[31]认为其病因病机以脾肾功能失调、气滞痰瘀互结为标、气虚津亏为本。王清仪[32]认为,本病当以辨清虚实为先,虚证予以补益,实证治以通泻。谷雨明[20]认为,脾虚痰阻、热瘀互结证型糖尿病便秘患者,以健脾补气,化痰清热,活血行气导滞为主。邢利旋等[12]认为,糖尿病便秘病机初起多为肠道积热,耗伤津液,病久则耗气伤津,形成虚实夹杂之证,是以“阴津亏耗”为本,瘀血为标,应以滋阴润肠、活血通络为主。姚晓文等[9]认为,糖尿病患者随着病程的发展导致气阴两伤、津亏肠燥、瘀阻肠络,依据“久病夹瘀”“腑病以通为用,腑疾以通为补”及“秘而不通,通而不秘”及“提壶揭盖”之意的原则,应用补肾宣肺、活血通腑法来润肠通便。并且在此方法基础上辨证加减:阴津亏虚型加生地黄、沙参等,阴血亏虚型加熟地、白芍等,内热偏盛加石斛、天花粉等,气滞明显加莱菔子、木香等,热结肠胃型加元明粉等。众多国内学者在中医药基础理论的指导下,以整体观念、辨证论治为原则,针对其便秘的原因及症状,采取标本兼治,针对中药治疗糖尿病便秘方面开展了诸多临床试验并取得了确切的临床疗效。

本研究针对中药治疗糖尿病便秘的临床RCT进行了Meta分析。结果显示,中药组的有效率高于对照组,不良反应发生率低于对照组。中药组在改善FPG水平、2hPG水平、排便难度、排便性状等方面优于对照组,这些结果表明中药对糖尿病便秘患者改善血糖和缓解便秘症状方面相较于对照组的治疗方法具有更优越的治疗效果和更高的安全性,为糖尿病便秘的中药治疗提供了数据支撑。另外,本研究结果还显示,中药组的复发率与对照组比较差异无统计学意义,说明中药治疗糖尿病便秘具有一定的局限性,并且也不能改变糖尿病便秘病情迁延容易复发的本质。以排便时间评分为效应指标的3项研究,排便时间评分标准不同且患者中医证型不同或未明确,可能是导致排便时间评分差异较大的原因。

虽然本次Meta分析纳入了22项研究,但仍存在诸多不足:①纳入研究的有效率、复发率、FPG水平和2hPG水平的森林图分析结果显示I2均较高,表明文献的异质性较高;②纳入研究的漏斗图对称性较差,表明存在发表偏倚或其他偏倚风险;③文献的质量评价结果显示纳入研究设计不太规范;④纳入文献样本来源单一,均为中文文献;⑤纳入文献的样本量较小,远期疗效观察不足。

综上所述,本研究对中药治疗糖尿病便秘的疗效和安全性方面提供了一定的数据支撑。未来期待进行更多大样本量、更长期、高质量、多中心的RCT研究来更新Meta分析,为采用中药方法治疗糖尿病便秘提供更加科学的循证依据。