2019—2022年山东省潍坊市肺结核患者强化期痰涂片未转阴的影响因素分析

张博 李丽 郑丽娟 刘学法

结核病是一种由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病,主要侵袭肺部,引起肺结核[1]。据报道,2021年全球新增1060万例结核病患者,相比2020年增加了4.5%,160万例患者死于结核病,扭转了2005—2019年间的下降趋势。中国作为结核病高负担国家之一,2021年新增78万例结核病患者,发病率为55/10万[2]。作为仅次于新型冠状病毒感染的第二大致死性传染病,结核病仍然是一个重要的公共卫生和社会问题[3-4]。

结核病主要以痰涂片阳性患者产生的飞沫核通过空气进行传播[5]。据估计,未经治疗的涂阳患者每年可感染大约10人[6]。痰菌转阴在反映治疗效果及进一步控制传染方面具有重要意义[7]。近年来,研究发现涂阳患者强化期治疗后,阳性率仍可达到7.2%～30.5%[8-13]。而患者在强化期治疗后涂片未能转阴,与不良治疗结局密切相关,可能会增加治疗失败、复发、死亡的风险,进而增加治疗成本和困难性[14-16]。而治疗2个月后痰涂片阴性的患者治愈的可能性是涂阳患者的3倍[17]。

2022年山东省潍坊市共登记1678例活动性肺结核患者,其中发现1007例病原学阳性患者,病原学阳性率为60.0%,登记数、阳性率均位列山东省第五,可见,结核病防治工作仍十分艰巨。此外,潍坊地区有关强化期持续涂阳影响因素的数据研究缺乏。因此,本次研究旨在确定强化期治疗后,肺结核患者痰菌未转阴的影响因素,为促进痰菌转阴提供科学依据。

对象和方法

一、研究对象

通过“中国疾病预防控制信息系统”子系统“结核病管理信息系统”收集2019年1月1日至2022年12月31日潍坊市第二人民医院登记报告的病原学阳性患者,经纳入、排除标准,共455例肺结核患者纳入研究。

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)根据《WS 288—2017肺结核诊断》[18]诊断为初治涂阳[19]的肺结核患者;(3)进行规范抗结核治疗。排除标准:(1)哺乳期、妊娠患者;(2)基线、第2个月末资料、数据缺失患者;(3)强化期失访(死亡、转院等)患者;(4)严重心理疾病、认知功能障碍患者。

二、研究方法

1．一般资料收集:通过“医院信息管理系统”收集患者的年龄、性别、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、工业毒物及粉尘接触史、身高、体质量、治疗前痰涂片菌量[13]、糖尿病史、并发症(癌症、高血压、冠心病、脑梗死、慢性阻塞性肺疾病、肺炎等)等资料。

2．营养状况评估:患者入院当天禁食8 h,第2天 8～10点采集空腹血,通过全自动生化分析仪、全自动血液分析仪检测总蛋白、白蛋白、血红蛋白、淋巴细胞计数。总蛋白<60 g/L或白蛋白<35 g/L为低蛋白血症[20];血红蛋白男性<120 g/L、女性<110 g/L为贫血[21];淋巴细胞计数<1×109/L为淋巴细胞减少症[22];体质量指数(BMI)<18.5为低体质量,18.5～23.9为正常体质量,>24.0为超质量或肥胖[23]。

3．治疗方法:强化期使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇4联抗结核药物治疗,1次/d,连续服用2个月,共60次。强化期治疗结束后,收集患者即时痰、夜间痰、晨痰,进行痰涂片检查,判定是否转阴。

三、统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析,年龄、性别、婚姻状况、吸烟史、饮酒史等分组资料采用频数表示,组间差异分析采用χ2检验,以患者强化期治疗结束后痰菌转阴情况作为因变量,χ2检验中差异有统计学意义的指标作为自变量,通过logistic回归分析探讨涂阳患者涂片未转阴的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、涂阳肺结核患者的基本情况

2019—2022年共纳入455例涂阳患者,经过强化期治疗,299例患者涂片转阴,转阴率为65.7%。转阴组以18～44岁人群居多,占51.2%,男性176例(58.9%),女性123例(41.1%),96例(32.1%)患者存在吸烟史,92例(30.8%)患者存在饮酒史,51例(17.1%)患者合并糖尿病,120例(40.1%)患者存在并发症,经营养状况评估,低蛋白血症患者76例(25.4%),贫血患者61例(20.4%),BMI以18.5～23.9为主,占57.2%。

未转阴组以45～64岁人群为主,占41.0%,男性130例(83.3%),女性26例(16.7%),81例(51.9%)患者存在吸烟史,67例(42.9%)存在饮酒史, 55例(35.3%)患者伴有糖尿病,104例(66.7%)患者存在并发症,低蛋白血症患者89例(57.1%),贫血患者76例(48.7%),BMI以18.5～23.9为主,占53.2%。

单因素分析结果显示,年龄、性别、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、并发症、痰液菌量、低蛋白血症、贫血、淋巴细胞减少症差异有统计学意义。见表1。

表1 两组患者一般资料及临床特征的比较

二、强化期痰涂片未转阴影响因素分析

以患者痰菌转阴情况作为因变量,χ2检验中差异有统计学意义的指标作为自变量,经logistic回归分析显示,变量赋值表见表2,调整混杂因素后,糖尿病[OR(95%CI)=1.859(1.096～3.153)]、存在并发症[OR(95%CI)=1.855(1.117～3.082)]、痰液菌量++++[OR(95%CI)=3.529(1.063～11.715)]、低蛋白血症[OR(95%CI)=1.749(1.040～2.943)]、贫血[OR(95%CI)=2.398(1.412～4.070)] 差异有统计学意义,可能会增加涂阳患者强化期治疗后,痰涂片持续阳性的风险。见表3。

表2 多因素logistic回归分析变量赋值表

表3 455例肺结核强化期痰涂片未转阴影响因素的多因素logistic回归分析

讨 论

本研究共纳入455例涂阳肺结核患者,经过强化期治疗,299例患者痰涂片转阴,转阴率为65.7%。23.3%(106/455)的患者合并糖尿病,49.2%(244/455)的患者存在并发症,部分患者伴有营养不良的情况,为抗结核治疗增加了困难。存在糖尿病、并发症、痰液菌量++++、低蛋白血症、贫血可能是肺结核患者强化期痰涂片持续阳性的危险因素。

肺结核患者合并糖尿病可能会增加痰涂片持续阳性的风险。这与Siddiqui等[24]和Ibrahim等[25]的研究结果一致。由于患者的糖代谢异常,血液和组织中葡萄糖水平明显升高,为结核分枝杆菌的生存提供了条件[26]。同时,免疫功能受到抑制,包括促炎细胞因子水平升高、炎症加剧、单核细胞吞噬功能障碍、1型辅助T细胞效应减弱等[27]。Chang等[28]和Alfarisi等[29]研究发现,相比单纯肺结核患者,合并糖尿病患者血浆中利福平、吡嗪酰胺浓度较低,吸收速率常数和分布容积受到影响,进而影响治疗效果。这也提示临床医生应做好糖尿病筛查工作,做到早发现,早管理。重点关注肺结核合并糖尿病患者,规范服药的同时,注意饮食,可通过制定营养食谱等措施改善血糖控制。

本研究发现,肺结核患者并发症多为脑血管病、心脏病、高血压、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、肺炎、胃炎。这与Marais等[30]的研究结果一致。并发症的存在意味着治疗药物的增加,而多种药物治疗可能是引发药物不良反应的危险因素[31]。此外,肺结核通常表现为咳嗽、发热等非特异性症状,由于具有类似的症状,并发症的存在可能使患者延误诊断,错过最佳治疗时机[32]。He等[33]研究发现,呼吸系统、心血管系统并发症可能是加剧肺结核患者肺部损害的危险因素。这也提示,对于肺结核患者,需要及时筛查和管理并发症,防止患者诊断延误、治疗结果不佳、延长传染期传播他人。同时提示,对于咳嗽、咳痰≥2周等肺结核可疑症状者,要及时进行结核病相关检查。患有脑血管病、心脏病、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎等并发症的患者,应定期开展健康体检,做好患者转诊等工作,避免延误诊断和治疗。

痰涂片中结核分枝杆菌菌量达到++++,可能会增加肺结核患者持续涂阳的风险,这与Khor等[11]和Bhatti等[13]研究结果一致。痰菌菌量在反映肺结核疾病严重程度方面发挥重要作用[34]。Perrin等[35]指出,较高的痰液菌量与肺部空洞及空洞数量的增加密切相关。Palaci等[36]研究发现,痰液菌量随着肺部影像学严重程度而增加,且空洞组均高于非空洞组。空洞内的高浓度氧有利于结核分枝杆菌繁殖,而抗结核药物又不易渗入腔内,为抗结核治疗增加了难度,延长了治疗时间[37-38]。这也提示,对于痰菌负荷较高的患者,应增加对患者的随访次数,做好健康教育宣传,可通过使用智能药盒等智能工具监督服药,规范化治疗的同时降低社区传播风险。

肺结核患者伴有低蛋白血症会影响强化期痰菌转阴。这可能与患者免疫功能受损有关,蛋白质能量营养不良的患者淋巴细胞总数、记忆T细胞数量、Th1细胞因子(IL-2、TNF-α、 IFN-γ等)浓度降低,Th2细胞因子(IL-4、IL-10等)浓度升高,影响机体清除细菌的能力[39-40]。另外,患者合并低蛋白血症,可能会对血药浓度产生影响,具有高蛋白结合属性的利福平,其与血浆蛋白的结合程度越低,血药浓度越低[41]。Justine等[42]发现,营养不良的患者2 h后血药(利福平、异烟肼)峰值浓度较低。这提示,对肺结核患者应进行营养状况评估,及时筛查、关注低蛋白营养状况的患者,给予饮食指导,增加优质蛋白质的摄入,避免较差愈后的发生。

本研究发现,肺结核患者伴有贫血会延误强化期痰菌转阴,这与Nagu等[43]研究结果一致。Luo等[44]发现,合并贫血的肺结核患者痰菌负荷较高、肺部病损较为严重,痰菌转阴、空洞愈合时间明显延长。贫血是肺结核患者常见的一种血液学异常表现,缺铁和慢性炎症是主要原因[45]。患者缺铁可能会降低淋巴细胞活化和增殖、巨噬细胞杀菌活性,损害细胞介导的免疫反应,进而影响治疗效果[46]。此外,炎症刺激肝细胞生成铁调素,阻断肠道中铁的吸收并减少巨噬细胞的铁释放,导致血液中的铁缺乏,细胞内铁水平增加,促使结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内存活和复制[47-48]。这提示临床医师应重点关注患者血红蛋白的变化情况,根据贫血原因,及时采取抗炎、补铁、纠正饮食等相应措施,改善患者营养状况,促进痰菌转阴。

本研究首次对山东省潍坊地区肺结核患者痰菌转阴情况进行分析,但也存在一定的局限性,样本数量较少,部分患者转诊至各县市区进行治疗,缺少2个月末痰涂片结果,发现影响因素、分析显著性差异方面受到限制。此外,病案系统所涉及研究因素有限,未能涵盖学历、职业、心理状况等一般资料、CD4+T、CD8+T细胞亚群等免疫状况,在今后的研究中,应尽可能纳入更多研究因素。

综上,肺结核患者伴有糖尿病、并发症、结核分枝杆菌菌量++++、低蛋白血症、贫血会增加强化期痰涂片转阴失败的风险。及时识别、发现、纠正此类危险因素,有助于患者痰菌转阴,降低传播风险,避免不良预后的发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献张博:酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、统计分析;李丽、郑丽娟:实施研究、采集数据;刘学法:酝酿和设计实验、对文章的知识性内容批判性审阅并进行指导