量子化学计算辅助药学专业教学的设计与实践*

赵修华，王玲玲，赵冬梅，孙朝范

(1 东北林业大学化学化工与资源利用学院，黑龙江 哈尔滨 150040；2 东北林业大学森林植物生态学教育部重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040；3 东北林业大学林业生物制剂教育部工程中心，黑龙江 哈尔滨 150040；4 黑龙江省林源活性物质生态利用重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040；5 东北林业大学生物资源生态利用国家地方联合工程实验室，黑龙江 哈尔滨 150040；6 东北林业大学理学院，黑龙江 哈尔滨 150040)

药物化学是药学学科的专业基础课程之一，课程内容包括药物的化学结构特征、化学结构与药物活性的关系等[1]。众所周知，天然抗氧化剂因其高效的自由基清除活性而受到了研究者们的广泛关注[2-3]。而抗氧化剂的分子结构与其自由基清除能力之间的构效关系一直以来都是研究者们关注的热点问题。

黄酮化合物广泛存在于自然界的植物中，因其高效的抗氧化活性而在生物医药和食品保健等领域具有广泛应用。而黄酮化合物抗氧化活性与其结构之间有密切关系[4]。因此，从微观角度理解黄酮化合物的抗氧化活性与分子结构之间的关系，可以为设计合成新型高效的抗氧化剂提供理论参考。

近几十年来，量子化学计算方法得到了飞速发展，被广泛应用于研究各类化学、生物、材料等领域问题[5-6]。本文工作基于密度泛函理论(Density functional theory，DFT)方法，以三种黄酮化合物为例(如图1所示)，研究其在气相中不同的抗氧化机制，从分子水平探究黄酮化合物抗氧化活性的构效关系。通过本示例教学，学生能够从理论上加深对化合物抗氧化性质的认识和理解，推动量子化学计算方法在研究生课程教学中的应用。

图1 三种黄酮化合物的分子结构Fig.1 Molecular structures of the three flavonoid compounds

1 计算方法

本研究的所有计算工作均由Gaussian 16软件完成[7]。基于DFT方法[8]和B3LYP泛函[9]，对三种黄酮化合物的分子构型进行优化。在结构优化的基础上，获得了三种黄酮化合物的前线分子轨道能级。此外，对黄酮化合物在真空中的三种抗氧化机制：氢原子转移(HAT)机制、逐步电子转移质子转移(SET-PT)机制、质子优先损失电子转移(SPLET)机制进行了系统研究。与三种抗氧化机制相关的参数：键解离焓(BDE)，电离能(IP)，质子解离焓(PDE)，质子亲和势(PA)和电子转移焓(ETE)根据文献[10]进行计算。

2 结果与讨论

2.1 黄酮化合物结构性质

运用B3LYP/6-311++G(2d，2p)方法优化得到了三种黄酮化合物的稳定构型。基于优化的分子结构，计算得到了三种黄酮化合物的前线分子轨道能级，如图2所示，三种化合物的HOMO能级顺序如下：34DHF(-5.972 eV)>36DHF(-6.136 eV)>74DHF(-6.422 eV)，表明在这三种黄酮化合物中，34DHF将表现出最强的给电子能力，进而展现出最优的抗氧化活性；74DHF表现出最弱的给电子能力，进而展现出最弱的抗氧化活性。

图2 三种黄酮化合物的前线分子轨道能级Fig.2 Frontier molecular orbital energy levels of three flavonoid compounds

2.2 抗氧化机制分析

2.2.1 氢原子转移(HAT)机制

在气相中计算的三种黄酮化合物的BDE值列于表1中。酚羟基的BDE值越小，表明在HAT机制中该位点活性越强。从表中可以看出，相比于O1-H1的BDE值，三种黄酮化合物O2-H2的BDE值都偏小，表明三种黄酮化合物的O2-H2位点在HAT机制中是活跃的部位。对于O1-H1和O2-H2，三种黄酮化合物的BDE值的顺序均为34DHF<36DHF<74DHF，表明34DHF的O1-H1和O2-H2在三种黄酮化合物中最容易发生HAT反应。

表1 三种黄酮化合物酚羟基的BDE值Table 1 The BDE values of the phenolic hydroxyl groups in the three flavonoid compounds (kcal/mol)

2.2.2 逐步电子转移质子转移(SET-PT)机制

三种黄酮化合物的IP和PDE值列于表2中。从表2中可以看出，三种黄酮化合物的IP值顺序为34DHF<36DHF<74DHF，表明在这三种黄酮化合物中34DHF的给电子能力最强。相比于O1-H1，三种黄酮化合物O2-H2对应的PDE值都要小，表明酚羟基O2-H2的活性更强。此外，三种黄酮化合物O1-H1和O2-H2对应的PDE值顺序均为74DHF<36DHF<34DHF，表明74DHF两个酚羟基的质子解离能力在这三种化合物中都是最强的。

表2 三种黄酮化合物的IP和PDE值Table 2 IP and PDE values of the three flavonoid compounds (kcal/mol)

2.2.3 质子优先损失电子转移(SPLET)机制

三种黄酮化合物的PA和ETE数值列于表3中。从表3中可以看出，三种黄酮化合物O1-H1对应的PA值都要大于O2-H2对应的PA值，表明三种黄酮化合物O2-H2的活性都强于O1-H1的。74DHF酚羟基具有最小的PA值，表明在这三种化合物中74DHF的去质子化能力最强。此外，三种黄酮化合物O1-H1对应的ETE值小于O2-H2的，表明O1-H1的电子转移能力更强。

表3 三种黄酮化合物的PA和ETE值Table 3 PA and ETE values of the three flavonoid compounds (kcal/mol)

BDE，IP和PA是决定黄酮化合物自由基清除过程更倾向于何种机制的决定性参数。从得到的结果来看，三种黄酮化合物的IP和PA值比其酚羟基的BDE值高很多，因此，从热力学的观点来看，三种黄酮化合物在气相中的自由基清除过程更倾向于HAT机制。

3 结 语

将量子化学计算引入到研究生课程的教学中，一方面通过具体的量子化学计算结果来激发学生的学习兴趣和创新思维；另一方面，利用量子化学计算软件将化合物的相关性质在课堂教学过程中生动形象地呈现出来，将枯燥乏味的课堂教学内容转化成立体的分子模型，便于学生对课堂知识的理解。