艾地苯醌联合盐酸多奈哌齐治疗老年脑梗死后认知功能障碍的临床疗效及对脑神经代谢物和炎性因子的影响

杨珺 杨露 陶干 刘志霞 赵玥

(1武汉市汉口医院康复医学科,湖北 武汉 430012;2武汉市第八医院肛肠科)

脑梗死是常见的神经系统疾病,随着老龄化加剧其发病率逐年上升,严重影响老年人身心健康〔1〕。认知功能障碍(CI)是常见的脑梗死并发症,以执行功能、定向功能、视空间功能、注意力及记忆力障碍,严重影响人们生活质量〔2〕。脑梗死后CI具体发病机制较为复杂,认为主要是由于局部脑组织血液循环障碍,造成进展性、局灶性神经功能缺损,从而导致中枢神经系统出现功能缺损及器质性病变,若患者中枢神经系统认知功能区域受到累及,尤其是与认知功能管理的一些信息传递通路或特定结构的损伤,则会引起认知功能障碍,导致出现视空间障碍、情感和言语障碍、计算力和记忆力下降及智力减退等一系列症状,导致患者社会功能和日常生活能力受到严重影响〔3～5〕。因此,脑梗死后CI患者进行及时有效地治疗方法具有重要意义。盐酸多奈哌齐是一种第二代胆碱酯酶抑制剂,用于CI方面获得良好疗效〔6〕。艾地苯醌是一种辅酶Q10类似物,可通过改善脑能量代谢产物,从而减轻脑梗死后CI〔7〕。本研究旨在探讨艾地苯醌联合盐酸多奈哌齐治疗老年脑梗死后CI的临床疗效及对患者脑神经代谢物和炎性因子影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择武汉市汉口医院于2021年1月至2022年9月收治的老年脑梗死后CI患者142例,依据随机表法分为对照组与治疗组各71例。对照组男43例,女28例;年龄65～78岁,平均(70.97±3.21)岁;脑梗死病程6～15个月,平均(10.24±2.17)个月;脑梗死分型:腔隙性脑梗死17例,后循环梗死33例,前循环梗死21例;CI病情程度:轻度30例,中度41例。治疗组男45例,女26例;年龄65～79岁,平均(71.25±3.45)岁;脑梗死病程6～17个月,平均(10.51±2.25)个月;脑梗死分型:腔隙性脑梗死15例,后循环梗死36例,前循环梗死20例;CI病情程度:轻度32例,中度39例。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。

1.2纳入、排除标准 纳入标准:(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》〔8〕关于脑梗死标准;(2)符合《脑卒中后认知功能管理专家共识》〔9〕关于脑梗死后CI标准;(3)年龄≥65岁;(4)签署知情同意书。排除标准:(1)伴癫痫、精神异常及痴呆病史;(2)伴其他严重并发症;(3)既往存在认知功能障碍史者;(4)理解、视听障碍者;(5)过敏体质者;(6)重要脏器严重异常及恶性肿瘤者。

1.3治疗方法 两组入院采取常规治疗,包括改善微循环、抗血小板聚集、脑保护、清除自由基、减轻颅内水肿等。对照组:给予盐酸多奈哌齐片(浙江华海药业股份有限公司;规格:5 mg×7片×4板/盒;国药准字H20183417)5 mg/次,1次/d;治疗组:在盐酸多奈哌齐片基础上结合艾地苯醌片(齐鲁药业有限公司;规格:30 mg×12片/盒;国药准字H10970137)30 mg/次,3次/d。两组治疗疗程8 w。

1.4疗效标准 采用简易智能精神状态检查(MMSE)量表评价疗效。(1)显效:MMSE评分提高30%及以上;(2)有效:MMSE评分提高10%及以上但低于30%;(3)无效:MMSE评分提高低于10%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5观察指标 (1)比较两组治疗前后脑梗死后CI患者认知功能变化,采用MMSE评分和蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评价,其中MMSE和MoCA评分最高30分,最低0分,评分越高认知功能越好。(2)比较两组治疗前后脑梗死后CI患者神经功能缺损程度〔美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)〕、Barthel指数(BI)和功能独立性评定量表(FIM)评分,其中NIHSS评分最高42分,最低0分,评分越低神经功能越好;BI评分最高100分,最低0分,评分越高日常生活能力越好;FIM评分包括运动功能91分,认知功能35分,最高126分,最低0分,评分越高日常生活能力越好。(3)比较两组治疗前后脑梗死后CI患者脑神经代谢物水平变化,抽取患者肘静脉血3 ml,离心6 min,收集血清,采用酶联免疫吸附试验测定血清去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(ACh)和脑源性神经营养因子(BDNF)水平。(4)比较两组治疗前后脑梗死后CI患者炎性因子变化,抽取患者肘静脉血3 ml,离心6 min,收集血清,采用酶联免疫吸附试验测定血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。(5)记录两组用药不良反应情况。

1.6统计学处理 采用SPSS26.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组脑梗死后CI患者临床疗效比较 治疗组总有效率〔66例(92.965%);显效45例、有效21例、无效5例〕高于对照组〔57例(80.28%);显效32例、有效25例、无效14例〕,差异有统计学意义(χ2=4.922,P=0.027)。

2.2两组认知功能比较 两组治疗后MMSE评分和MoCA评分高于治疗前,且治疗组高于对照组,差异显著(P<0.05,P<0.001)。见表1。

表1 两组认知功能比较分,n=71)

2.3两组NIHSS、BI和FIM评分比较 两组治疗后NIHSS评分显著低于治疗前,而BI和FIM评分显著高于治疗前(P<0.05);且治疗组NIHSS评分显著低于对照组,而BI和FIM评分显著高于对照组(P<0.001)。见表2。

表2 两组NIHSS、BI和FIM评分比较分,n=71)

2.4两组脑神经代谢物水平比较 两组治疗后血清NE、ACh和BDNF水平显著高于治疗前(P<0.05);且治疗组显著高于对照组(P<0.001)。见表3。

表3 两组脑神经代谢物水平比较

2.5两组炎性因子水平比较 两组治疗后血清TNF-α、IL-6和hs-CRP水平显著低于治疗前(P<0.05);且治疗组显著低于对照组(P<0.001)。见表4。

表4 两组炎性因子水平比较

2.6两组不良反应比较 治疗组不良反应发生率(11.27%;胃肠道反应3例、乏力、头晕各2例、嗜睡1例)与对照组(7.04%;胃肠道反应2例、乏力、头晕、嗜睡各1例)无显著差异(χ2=0.762,P=0.383)。

3 讨 论

脑梗死后CI是一种慢性进行性疾病,主要是因脑功能下降出现智力、记忆力、思维能力等认知损害,随着病情进展可发展为血管性痴呆,导致患者健康受到严重威胁〔10,11〕。CI不仅直接影响脑梗死患者功能康复,且是造成脑梗死患者致残的一项重要因素〔12,13〕。及早干预脑梗死后CI具有重要意义。

艾地苯醌作为新型的一种脑代谢药物,具有神经保护和强抗氧化作用,可缓解神经组织损伤。药理研究表明,艾地苯醌可直接改善神经营养因子,刺激下游信号通路,从而促使修复受损海马神经元,并可通过激活线粒体功能,从而对脑功能代谢进行改善,促进生成腺嘌呤核苷三磷酸,提高脑组织葡萄糖利用率,从而能够恢复学习能力和记忆能力,以此能够到达认知功能改善的目的〔14〕。盐酸多奈哌齐片是一种胆碱酯酶抑制剂,可通过提高胆碱能神经功能发挥治疗作用,不仅可改善患者精神行为障碍,且具有改善认知功能作用〔15〕。本研究结果说明,艾地苯醌联合盐酸多奈哌齐可显著提高疗效,改善患者认知功能及患者神经功能和日常生活能力。

脑梗死后CI发生、发展与认知相关的脑神经代谢物发生变化关系紧密。其中NE参与了执行、注意和学习记忆等认知过程,而当出现脑梗死破坏神经系统时,则会造成体内NE水平下降〔16〕。ACh参与认知过程的记忆、学习等活动,而当出现脑梗死造成大脑皮层胆碱能系统受损时,则会造成ACh分泌与合成障碍,从而引起认知功能障碍〔17〕。BDNF通常在海马区呈高表达,可促进受损神经元再生,而当出现脑组织受损后其表达显著下降〔18〕。本研究结果说明,艾地苯醌联合盐酸多奈哌齐可显著提高血清NE、ACh和BDNF水平,从而改善患者脑神经代谢功能。

脑梗死后由于脑组织局部缺氧缺血,从而会导致大量炎性因子释放,造成血清TNF-α、IL-6和hs-CRP水平显著上升〔19〕。同时,脑梗死后,在缺血性损伤刺激下静止的小胶质细胞激活TNF-α、IL-6等炎性因子介导中枢炎性反应〔20〕。TNF-α可激活细胞因子,且放大炎性反应,从而促进活化的炎性细胞释放氧自由基,造成脑组织损伤加重。IL-6主要通过与血管疾病相关作用,从而影响认知功能。hs-CRP主要由肝脏合成、IL-6诱导的炎症急性期反应,其水平变化不仅参与血管内皮功能的损伤,且加速了认知功能的发生、发展。本研究结果说明,艾地苯醌联合盐酸多奈哌齐可显著减轻脑梗死后CI患者炎性反应。

综上,艾地苯醌联合盐酸多奈哌齐治疗老年脑梗死后CI临床疗效显著,患者认知功能、脑神经代谢物NE、ACh和BDNF水平显著改善,炎性因子TNF-α、IL-6和hs-CRP水平显著降低。