甲状腺乳头状癌侧颈淋巴结转移相关因素及构建列线图模型

金连辉 肖志远 王沁智 柴芳

(锦州医科大学附属第一医院甲状腺外科,辽宁 锦州 121001)

甲状腺乳头状癌(PTC)作为甲状腺癌最常见的病理类型,占甲状腺恶性肿瘤的90%以上〔1〕。淋巴结转移(LNM)是PTC的主要转移方式,有研究报道5%～60%〔1,2〕的PTC患者发生侧颈淋巴结转移(LLNM)。尽管PTC是分化型肿瘤,病情进展慢且患者10年生存率超过90%,但LNM是PTC患者预后差和局部复发的主要原因〔2～5〕。对于LLNM的治疗美国甲状腺协会(ATA)指南建议LLNM患者应行治疗性颈侧区淋巴结清扫术,即病理证实为转移淋巴结,而不主张预防性清扫〔6〕。因此对LLNM的评估至关重要,通过对PTC发生LLNM患者的临床病理进行分析,基于独立危险建立列线图预测模型,旨在分析LLNM的风险因素为临床医生提供准确的手术方案。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集锦州医科大学附属第一医院普通外科甲状腺病区2019年10月至2021年12月123例PTC患者的临床资料。年龄50～70岁,平均(55.8±4.15)岁,其中LLNM 104例(84.6%)。LLNM同时伴有中央区淋巴结转移(CLNM)的PTC患者85例(69.1%),仅表现为LLNM而无CLNM的患者19例(15.4%),即“跳跃式转移”。PTC患者根据病理结果是否发生LLNM分为转移组与对照组。所有患者术前行常规甲状腺及颈部触诊,超声及CT等辅助检查,在术前由外科手术医生对甲状腺肿瘤及淋巴结二次评估,对可疑甲状腺肿瘤及淋巴结行细针穿刺(FNA),可疑恶性淋巴结转移超声特征包括:微钙化、囊性变、外周血管丰富、高回声、圆形(L/T<2)等。存在一个及多个恶性特征时,对可疑淋巴结行FNA,部分患者存在恶性超声特征但淋巴结直径过小或位置隐匿毗邻重要血管神经,则术中清扫侧颈可疑淋巴结所在区域,并术中活检证实是否转移,再决定是否规范清扫侧颈。所有患者由同一名医师进行手术,术后标本均送常规病理检查。

1.2纳入标准 ①初次甲状腺手术;②术后病理结果确诊为PTC;③无头颈部放射史;④超声、CT等影像学提示侧颈淋巴结可疑转移;⑤所有患者有完整临床病理资料。 排除标准:①经病理证实除PTC外的其他病理类型的甲状腺癌者;②家族遗传史;③合并其他恶性肿瘤及远处转移。本研究经医院医学伦理委员会批准,患者签署知情同意书。

1.3收集资料 收集患者性别、年龄、多灶性、肿瘤直径、是否为腺外侵犯、单双侧癌灶、中央区淋巴结是否转移、T分期〔采用美国癌症联合委员会(AJCC)第8版〕、是否有脉管浸润、被膜侵犯、肌肉侵犯。

1.4统计学处理 采用SPSS26.0和R语言(4.1.3)统计软件,连续变量经过绘制受试者工作特征(ROC) 曲线确定最佳临界值转化为分类变量。分类变量用χ2检验、连续矫正检验。多因素Logistic回归计算独立危险因素,基于分析结果利用R语言绘制列线图模型,利用C指数、校准曲线、决策曲线分析(DCA)和临床影响曲线(CIC),分别从列线图模型区分度、一致性和临床实用性进行验证。

2 结 果

2.1单因素分析结果 通过绘制ROC分析计算的临界值,将年龄连续变量转换为分类变量,确定临界值为54.5岁,曲线下面积(AUC)为0.794,95%CI为0.689～0.898,见图1。通过单因素分析发现年龄、肿瘤直径、双侧癌灶、CLNM、T分期差异有统计学意义(P<0.05);性别、腺外侵犯、多灶性、脉管浸润、被膜侵犯、肌肉侵犯差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 LLNM危险因素的单因素分析〔n(%)〕

图1 年龄对甲状腺乳头状癌侧颈淋巴结转移的预测价值的ROC曲线

2.2多因素Logistic 回归分析 将单因素分析结果P<0.1的5个变量进行分析,结果显示年龄、肿瘤直径、CLNM为PTC发生LLNM的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 LLNM危险因素的多因素分析

2.3列线图预测模型的建立 年龄对于发生LLNM的影响最大,CLNM影响次之,肿瘤直径影响最小。将列线图中每个变量进行评分,范围0～100分。将所有变量得分相加计算总得分。可根据总得分评估PTC患者发生LLNM概率。见图2。

共纳入3个参数进行绘制

2.4列线图预测模型验证 计算模型的C指数值为0.916(95%CI0.838～0.993)。说明模型具有良好区分度。采用1 000次重复抽样法绘制校准曲线,其平均绝对误差为0.02,表示该列线图模型的预测概率与实际概率有良好的一致性。见图3A。列线图的决策曲线分析(DCA)反映该模型在较大阈值范围内比极端曲线有更高的临床净收益。见图3B。DCA曲线的进一步发展为临床影响曲线(CIC),对模型预测人数曲线和真阳性人数曲线做比较,可视化曲线直观的评估该模型具有较好临床实用性。见图3C。

3 讨 论

PTC通常被认为是一种惰性癌症,预后良好,死亡率低,大多伴随淋巴结转移。有学者发现LNM影响患者的存活率〔7～9〕。淋巴结的转移途径有规律可循,原发肿瘤中的癌细胞首先引流至患侧中央区淋巴结进而扩散到患侧侧颈区、纵隔及对侧中央区。偶尔也会出现不连续的淋巴转移,导致“跳跃性转移”,即没有CLNM的LLNM〔10～12〕,有研究指出“跳跃性转移”发生率为11.1%～37.5%〔10〕,在本文中为15.4%。侧颈淋巴结的评估对清扫范围起决定性作用,过度手术会增加并发症,手术的不彻底将引起患者高复发率及二次手术的风险,本文通过分析PTC发生LLNM的危险因素并构建列线图模型,方便临床医生对患者做出快速、准确的评估为手术治疗方案提供参考。

通过绘制ROC曲线,确定年龄的诊断临界值为54.5岁。分析显示年龄≤54.5岁是发生LLNM的独立危险因素。尽管2017年AJCC在TNM分期中年龄≥55岁作为分期的依据,Ito等〔13〕也认为年龄≥55岁影响患者生存率,可以为PTC患者侧颈淋巴结清扫提供指导。但也有学者认为〔4,14,15〕年龄小是PTC易发生LLNM的原因之一。因此,年龄这一因素对于LLNM的影响仍需要多中心及大量样本进行验证。

相比于其他危险因素,肿瘤的最大直径在术前更容易在超声检查中直观被评估。本研究结果提示,肿瘤直径>1 cm是发生LLNM的独立危险因素。与多项文献报道结果一致〔4,16,17〕。有报道发现,肿瘤的增大伴有肿瘤细胞的增殖程度和转移率增加,进而提高颈淋巴结转移的风险〔4,18,19〕。对于肿瘤最大直径的界定值尚存在争议,有研究认为直径为0.5、0.7 cm可作为临界值来预测LLNM发生〔1,19〕。本研究认为,临界值的不同可能与选择偏倚有关,但随着肿瘤直径的增大发生LLNM的风险比例越大,可为手术方式的选择提供依据。

大量研究报道中央淋巴结阳性对LLNM有预测价值〔1,2,6,11,17,19,20〕,与本研究CLNM是发生LLNM的独立危险因素结果相符合,列线图中CLNM对发生LLNM的影响仅次于年龄。Xiao等〔20〕发现,CLNM和LLNM相同转移状态的概率是74.4%,本文中央区淋巴结与侧颈淋巴结状态一致率为82.1%。相关研究〔1,2,21〕认为,应该术中对中央区淋巴结进行快速冰冻,当淋巴结阳性时,应高度警惕LLNM的发生。

肿瘤多灶性是指同时存在≥2个癌灶,通常是指单个癌灶在腺叶内的扩散〔1,14～16,19〕,这支持“单克隆起源”学说。本研究中肿瘤多灶性不是LLNM的危险因素,这可能符合“多源假说”,即多灶性是不同起源的多个肿瘤而不是原发肿瘤在腺体内的扩散〔21〕。双侧癌灶在本文单因素中有统计学意义,Suh等〔5〕通过对3 381例PTC患者进行随访发现双侧癌灶是PTC复发的独立危险因素。有研究〔16,19,21〕发现,双侧癌灶与LLNM无相关性。本研究中被膜侵犯、性别不是LLNM的危险因素。被膜侵犯通常被认为是LLNM的独立危险因素〔1,4〕,有学者持有相反看法〔22〕,原因可能是被膜侵犯是指任意程度的侵犯,而轻微的被膜侵犯对LNM的影响很小。有研究发现,男性是LLNM的危险因素〔23〕,其可能机制是雌激素通过上皮间质转化和血管生成增加了男性肿瘤的侵袭性。另有研究报道,性别与LLNM没有统计学意义〔4,5,15,17,19〕。笔者认为随着病例的积累,肿瘤多灶性、双侧癌灶、被膜侵犯、性别有待进一步根据大量样本进行综合分析。

列线图预测模型将复杂的回归方程转变成可视化图形,使预测结果具有可读性,已被广泛应用于乳腺癌、肝癌、胃癌等疾病的诊断与风险评估中〔24～26〕,国内列线图对于甲状腺癌的LLNM的研究还处于起步阶段,本研究对列线图模型分别从区分度、一致性、临床实用性3个方面对模型进行评估,均提示模型具有良好的效能。本研究尚存在一定局限性,首先,仅限于临床病理,随着细针穿刺技术的普及推广,加入甲状腺球蛋白测定及BRAF突变等分子水平的因素,将提高模型准确性。其次该研究是回顾性研究,可能会造成选择偏倚,仍需要前瞻性、多中心、大样本来提供有力的证据。

年龄、肿瘤直径、CLNM是PTC发生LLNM的独立危险因素。根据上述危险因素构建的模型可以为临床工作提供参考,为患者个性化的手术方案提供有力的理论支持。