左心耳造影剂滞留与非瓣膜性心房颤动相关脑卒中风险的关联

丁欢欢 魏猛 张小雪 亚库普江·买买提 孜拉来·艾尼瓦尔 张晶 李耀东 张疆华 芦颜美 邢强 汤宝鹏 周贤惠

心房颤动（房颤）是临床常见的心律失常之一。2022年数据显示，中国缺血性脑卒中合并房颤患者预计超过215万[1]。近期Shi等[2]发表的流行病学调查显示，中国校正年龄的房颤患病率为1.6%。房颤相关脑卒中约占我国缺血性脑卒中的20%～30%[3]。房颤相关脑卒中预后差、致残率高[4]。目前预防房颤相关脑卒中最有效的方法是抗凝治疗，但抗凝药物在临床的应用存在局限性[5-7]。在非瓣膜性房颤相关缺血性脑卒中患者中，90%的血栓来自左心耳[8-9]。2021年中国专家共识建议，左心耳电隔离术后，高脑卒中风险的患者且具备以下条件之一者可行左心耳封堵术：不能长期服用抗凝药物、服用抗凝药物期间发生血栓栓塞事件、有较高的出血风险[10]。

左心耳封堵术中行左心耳造影时，如造影剂持续存留于左心耳内＞10个心动周期，为左心耳造影剂滞留[11]。有研究认为，出现左心耳造影剂滞留的患者发生脑卒中的风险明显增加[11-12]。由此推测，左心耳造影剂滞留可能是左心耳血栓前状态。此前评价左心耳造影剂滞留与房颤相关脑卒中关联的研究未有效排除对左心耳造影剂滞留有潜在影响的混杂因素干扰。本研究基于倾向性评分匹配，控制可能影响房颤相关脑卒中及左心耳造影剂滞留的混杂因素，评估左心耳造影剂滞留与房颤相关脑卒中风险之间的关系，以期为临床防治房颤相关脑卒中提供参考信息。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2019年1月至2022年6月在新疆医科大学第一附属医院完成左心耳封堵术的非瓣膜性房颤患者204例，根据术后有无造影剂滞留，造影剂滞留患者和无造影剂滞留患者分别有76例（37.3%）和128例（62.7%），脑卒中患者和非脑卒中患者分别有87例（42.6%）和117例（57.4%），这两类患者中造影剂滞留患者分别有64例（73.6%）和12例（10.3%）。房颤相关脑卒中定义：房颤患者头颅MRI和血管影像学检查符合缺血性脑卒中改变，除外其他疾病（瓣膜性房颤、动脉相关疾病、甲状腺功能亢进症相关房颤、扩张型心肌病、房间隔缺损、近期心肌梗死、心内膜炎、心房黏液瘤）。纳入标准：（1）非瓣膜性房颤；（2）年龄≥18岁；（3）抗凝药物依从性差、出血风险高、存在口服抗凝药物禁忌证、抗凝失败；（4）签署手术知情同意书；（5）CHA2DS2-VASc评分男性≥2分，女性≥3分。排除标准：（1）术前确认有左心房或左心耳血栓形成；（2）3个月内发生心肌梗死；（3）1个月内新发缺血性脑卒中；（4）合并甲状腺功能亢进症、严重感染、恶性肿瘤、造影剂过敏；（5）NYHA心功能分级Ⅳ级；（6）有活动性出血；（7）严重肝肾功能不全；（8）左心房内径＞65 mm；（9）预计生存期＜1年；（10）左心耳造影图像缺失或质量不佳。本研究已获新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理审批号：K202301-04）。

1.2 一般资料收集

记录所有患者的病历资料，包括年龄、性别、左心耳造影时心律、吸烟史、体重、身高、房颤发病时间、入院前心电图、既往史（糖尿病、冠心病、高血压、心力衰竭、外周血管栓塞性疾病）、抗凝药物使用及房颤相关脑卒中发生情况。收集入院时的实验室指标[服用华法林者的国际标准化比值（INR）、C反应蛋白、白细胞介素-6、D二聚体、N末端B型利钠肽原、血小板计数、纤维蛋白原]及经胸超声心动图指标（左心房内径、左心室舒张末期内径、左心室射血分数）。

1.3 经食道超声心动图（TEE）检查

所有患者在术前48 h内完成TEE检查（TEE禁忌时可用心腔内超声心动图替代）。采用EPIQ 7C超声诊断仪（飞利浦，荷兰）行TEE检查，至少测量以下指标：0°、45°、90°、135°的左心耳开口直径及4个角度的左心耳开口直径之和，0°、45°、90°、135°的左心耳深度及4个角度的左心耳深度之和，左心房及左心耳内血栓情况，左心耳内血流速度。本研究中左心耳开口直径与左心耳深度测量均在左心耳封堵术前完成，故测量时未考虑左心耳封堵器类型，所用左心耳封堵装置包括Lambre（先健科技公司，深圳）、Watchman（波士顿科学，美国）两种。

1.4 左心耳造影剂滞留评估

在左心耳封堵术中，通常于右前斜位30°、足位20°体位下行左心耳造影，再次确认左心耳和左心房内有无血栓、左心耳开口直径和深度，观察左心耳形态及左心耳造影剂滞留情况。左心耳形态由两位对本研究设计不知情的心脏病专家共同确定，分为鸡翅型、仙人掌型、风向标型和菜花型4种[13]。左心耳造影剂滞留定义为：造影剂持续存留在左心耳内＞10个心动周期[11]。

1.5 围术期抗凝治疗

对于服用新型口服抗凝药物的患者，术前1天继续使用，手术当日早晨停用1次。对于服用华法林的患者，术前监测INR，如INR＜2.5，术前1天继续使用，手术当日停用。对于术前未服用抗凝药物的患者，入院后至术前1天皮下注射低分子肝素，手术当日早上停用1次。对于所有患者，术中监测活化凝血时间，使其维持在250～350 s。

1.6 统计学方法

采用SPSS 26.0软件分析数据。计量资料若符合正态分布，采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。分类资料用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验。根据有无左心耳造影剂滞留，按照1:1的比例匹配造影剂滞留患者与无造影剂滞留患者；参考既往相关研究[14-15]，采用以下因素作为协变量：吸烟史、左心耳形态、CHA2DS2-VASc评分、纤维蛋白原、左心耳内最大血流速度、左心耳开口直径和左心耳深度（0°、45°、90°、135°）、左心耳开口直径之和、左心耳深度之和，采用Logistic回归模型计算倾向性匹配评分，卡钳值为0.1，随机数种子为123 456。匹配前后的数据均以房颤相关脑卒中为因变量，以左心耳造影剂滞留、抗凝药物应用情况、左心耳形态、房颤病程、CHA2DS2-VASc评分、左心耳开口直径之和、左心耳深度之和为自变量，运用多因素Logistic回归分析评估房颤相关脑卒中的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配结果

根据有无左心耳造影剂滞留，共100例非瓣膜性房颤患者匹配成功，其中造影剂滞留患者和无造影剂滞留患者各50例；其平均年龄为（70.5±10.5）岁，男性占56.0%。倾向性评分匹配前，与无造影剂滞留患者相比，造影剂滞留患者中吸烟比例较高，菜花型左心耳较多，CHA2DS2-VASc评分较高，0°、45°、90°、135°左心耳深度及左心耳深度之和较大，左心耳内最大血流速度较慢，45°左心耳开口直径较小（P均＜0.05），见表1。倾向性评分匹配后两类患者中各指标的差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 倾向性评分匹配前后有或无造影剂滞留患者的临床资料比较（±s）

表1 倾向性评分匹配前后有或无造影剂滞留患者的临床资料比较（±s）

注：CRP：C反应蛋白；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；IL-6：白细胞介素-6。房颤：心房颤动。*：以中位数（P25，P75） 表示。

匹配前匹配后项目无造影剂滞留患者(n=128)造影剂滞留患者(n=76)P值无造影剂滞留患者(n=50)造影剂滞留患者(n=50)P值年龄 (岁)69.9±9.770.1±10.60.92771.3±10.569.8±10.50.483年龄＞75岁[例(%)]28 (21.9)30 (39.5)0.08316 (32.0)17 (34.0)0.832男性[例(%)]75 (58.6)44 (57.9)0.92227 (54.0)29 (58.0)0.687体重指数(kg/m2)25.2±3.824.9±3.20.57325.1±3.425.2±3.10.888吸烟[例(%)]20 (15.6)31 (40.8)＜0.00116 (32.0)17 (34.0)0.832糖尿病[例(%)]32 (25.0)12 (15.8)0.12211 (22.0)7 (14.0)0.298高血压[例(%)]58 (45.3)29 (38.2)0.31823 (46.0)19 (38.0)0.418心力衰竭病史[例(%)]16 (12.5)8 (10.5)0.6728 (16.0)5 (10.0)0.372房颤病程(月)*36 (17,72)48 (19,72)0.86648 (17,120)48 (21,72)0.461持续性房颤[例(%)]79 (61.7)43 (56.6)0.46931 (62.0)28 (56.0)0.542应用抗凝药物[例(%)]99 (77.3)64 (84.2)0.23738 (76.0)44 (88.0)0.118 CHA2DS2-VASc评分(分)3.97±1.635.52±1.63＜0.0014.56±1.844.94±1.710.287国际标准化比值1.30±0.501.28±0.520.8341.28±0.401.32±0.580.694 CRP＞10 mg/L[例(%)]30 (23.4)22 (28.9)0.38311 (22.0)14 (28.0)0.488 IL-6＞6 pg/ml[例(%)]39 (30.5)33 (43.4)0.06119 (38.0)24 (48.0)0.313血肌酐(μmol/L)*68.5 (65.3,79.5)72.5 (66.4,79.3)0.56072.5 (66.4,79.6)72.5 (61.7,79.4)0.796 D二聚体(μg/L)*95.0 (51.7,177.8)93.0 (59.3,179.5)0.670113.0 (54.8,175.2)91.0 (58.3,178.5)0.495 NT-proBNP (ng/L)*529.0 (242.0,946.0)503.5 (242.0,982.0)0.970561.0 (242.0,1 027.5)517.0 (242.0,958.0)0.967血小板计数(×109/L)185.1±51.6176.6±72.00.326176.6±47.5172.9±47.80.705纤维蛋白原(μg/ml)2.9±0.73.1±0.80.0703.0±0.73.0±0.80.789左心耳造影时房颤心律[例(%)]49 (38.3)55 (72.4)＜0.00126 (52.0)35 (70.0)0.065左心耳形态[例(%)]0.0300.761鸡翅型47 (36.7)15 (19.7)15 (30.0)11 (22.0)菜花型32 (25.0)32 (42.1)17 (34.0)21 (42.0)风向标型30 (23.4)18 (23.7)13 (26.0)12 (24.0)仙人掌型19 (14.8)11 (14.5)5 (10.0)6 (12.0)左心房内径(mm)42.3±6.042.6±7.40.78842.2±5.242.3±7.20.924左心室舒张末期内径(mm)49.6±5.349.4±4.50.80050.3±5.349.9±5.00.749左心室射血分数(%)58.9±6.759.8±5.70.90957.8±8.459.3±6.30.325左心耳内最大血流速度(m/s)0.5±0.20.4±0.20.0140.4±0.20.4±0.20.476左心耳开口直径(mm)0°19.2±3.918.3±4.20.13518.8±4.118.8±4.50.932 45°19.7±3.818.3±4.20.01419.3±3.618.9±4.30.677 90°19.5±3.918.9±4.40.26219.5±4.019.2±4.30.751 135°20.2±4.019.4±4.20.14120.4±4.019.9±4.30.583左心耳开口直径之和(mm)78.6±13.874.8±15.10.06778.0±13.976.8±15.60.703左心耳深度(mm)0°22.8±7.627.0±5.6＜0.00125.3±8.525.6±4.90.845 45°25.7±6.228.9±6.8＜0.00127.5±6.527.4±6.20.964 90°24.8±7.128.7±6.6＜0.00126.8±7.627.1±6.10.800 135°23.5±6.927.6±6.7＜0.00125.7±6.726.0±6.60.835左心耳深度之和(mm)96.7±25.2112.0±23.4＜0.001105.2±26.6106.1±21.40.862

2.2 倾向性评分匹配后脑卒中患者和非脑卒中患者的临床资料比较（单因素分析，表2）

表2 倾向性评分匹配后脑卒中患者和非脑卒中患者的临床资料比较（±s）

表2 倾向性评分匹配后脑卒中患者和非脑卒中患者的临床资料比较（±s）

注：CRP：C反应蛋白；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；IL-6：白细胞介素-6。房颤：心房颤动。*：以中位数（P25，P75） 表示。

项目非脑卒中患者(n=45)脑卒中患者(n=55)P值年龄(岁)71.5±10.069.8±10.90.404年龄＞75岁[例(%)]14 (31.1)19 (34.5)0.716男性[例(%)]23 (51.1)33 (60.0)0.373体重指数(kg/m2)25.2±3.125.0±3.40.773吸烟[例(%)]14 (31.1)17 (30.9)0.983糖尿病[例(%)]6 (13.3)12 (21.8)0.272高血压[例(%)]19 (42.2)23 (41.8)0.968心力衰竭病史[例(%)]8 (17.8)5 (9.1)0.199房颤病程(月)*24.0 (14.5,66.0)48.0 (24.0,120.0)0.014持续性房颤[例(%)]25 (55.6)34 (61.8)0.526应用抗凝药物[例(%)]33 (73.3)49 (89.1)0.041 CHA2DS2-VASc评分(分)3.87±1.665.47±1.54＜0.001国际标准化比值1.32±0.481.28±0.510.624 CRP＞10 mg/L[例(%)]11 (24.4)14 (25.5)0.908 IL-6＞6 pg/ml[例(%)]24 (53.3)19 (34.5)0.059血肌酐(μmol/L)*72.5 (66.4,80.3)72.5 (66.4,79.3)0.931 D二聚体(μg/L)*125.0 (74.5,217.0)86.0 (46.0,168.0)0.026 NT-proBNP (ng/L)*561.0 (242.0,1 240.0)529.0 (242.0,946.0)0.870血小板计数(×109/L) 166.4±47.3181.6±46.90.112纤维蛋白原(μg/ml)2.9±0.83.1±0.70.315左心耳造影时房颤心律[例(%)]22 (48.9)39 (70.9)0.025左心耳造影剂滞留[例(%)]12 (26.7)38 (69.1)＜0.001左心耳形态[例(%)]0.008鸡翅型16 (35.6)10 (18.2)菜花型9 (20.0)29 (52.7)风向标型13 (28.9)12 (21.8)仙人掌型7 (15.6)4 (7.3)左心房内径(mm)42.5±6.242.0±6.30.672左心室舒张末期内径(mm)50.9±5.449.5±4.80.168左心室射血分数(%)58.3±7.458.8±7.40.734左心耳内最大血流速度(m/s)0.4±0.20.4±0.20.713左心耳开口直径(mm)0°19.9±4.517.9±3.90.020 45°20.3±3.918.1±3.80.006 90°20.3±4.418.6±3.70.031 135°21.5±4.219.1±3.80.003左心耳开口直径之和(mm)82.0±15.573.7±13.00.004左心耳深度(mm)0°25.1±8.525.7±5.30.642 45°27.1±7.027.7±5.70.621 90°26.5±8.127.3±5.70.554 135°24.2±6.527.1±6.40.027左心耳深度之和(mm)102.9±27.7107.9±20.60.301

倾向性评分匹配后，100例非瓣膜性房颤患者中非脑卒中患者45例，脑卒中患者55例。与非脑卒中患者相比，脑卒中患者中抗凝药物使用率（73.3%vs.89.1%）、CHA2DS2-VASc评分[（3.87±1.66）分vs.（5.47±1.54）分]、左心耳造影时房颤心律占比（48.9% vs.70.9%）、左心耳造影剂滞留比例（26.7%vs.69.1%）、菜花型左心耳形态比例（20.0% vs.52.70%）更高，房颤病程较长[24.0（14.5，66.0）个月vs.48.0（24.0，120.0）个月]，D二聚体水平较低[125.0（74.5，217.0）μg/L vs.86.0（46.0，168.0）μg/L]，0°、45°、90°、135°左心耳开口直径及左心耳开口直径之和均较小，135°左心耳深度较大，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.3 评估房颤相关脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析（表3）

表3 评估房颤相关脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中匹配后仍与房颤相关脑卒中有关的变量构建多因素Logistic回归模型，分析结果显示：左心耳造影剂滞留（OR=66.125，95% CI：6.880～635.551，P＜0.001）、CHA2DS2-VASc评分（OR=3.263，95% CI：1.621～6.568，P=0.001）、左心耳深度之和（OR=1.128，95% CI：1.042～1.120，P=0.003）、左心耳开口直径之和（OR=0.773，95%CI：0.665～0.898，P=0.001）与房颤相关脑卒中风险有关；尽管D二聚体水平与房颤相关脑卒中风险也相关（OR=0.995，95% CI：0.992～0.998，P=0.001），但并不具有实际临床意义，考虑与纳入人群范围有关。

3 讨论

本研究通过倾向性评分匹配后发现，左心耳造影剂滞留、左心耳开口直径之和、左心耳深度之和、CHA2DS2-VASc评分均是房颤相关脑卒中的独立影响因素。

既往研究显示，左心耳造影剂滞留发生率为25.0%～43.6%[11-12]，本研究中左心耳造影剂滞留发生率为37.3%（76/204）。另外，本研究中脑卒中患者的左心耳造影剂滞留发生率（73.6%）高于非脑卒中患者（10.3%）。这可能是由于脑卒中患者左心耳内血液滞留时间延长，使左心耳内血液处于高凝状态，从而进一步导致左心耳血栓形成；还可能与左心耳开口直径和左心耳深度有关。

关于左心耳开口直径与房颤相关脑卒中之间的关系，目前尚未得到一致结论[16-19]。一些研究认为，左心耳开口直径之和是房颤相关脑卒中的保护因素，而左心耳深度之和或最大左心耳深度是房颤相关脑卒中的危险因素[17,20-21]。在本研究中，脑卒中患者的左心耳开口直径之和小于非脑卒中患者[（73.7±13.0）mm vs.（82.0±15.5）mm]，而左心耳深度之和则大于非脑卒中患者[（107.9±20.6）mm vs.（102.9±27.7）mm]。

既往有研究认为，菜花型左心耳形态更易发生心原性栓塞[22]。本研究显示，菜花型左心耳形态并不是房颤相关脑卒中的独立危险因素，可能是因为左心耳形态分类存在较多主观因素。在Kimura等[21]的研究中，由经过培训的阅片人对左心耳形态进行分类，发现左心耳形态的分类可重复性差，如果将左心耳形态特征分解为左心耳开口直径、左心耳深度等更客观的指标，其适用性将更普遍。

CHA2DS2-VASc评分与房颤相关脑卒中有关。本研究纳入的患者包括有房颤相关脑卒中病史者，CHA2DS2-VASc评分为房颤相关脑卒中的独立危险因素。来自东亚的一项队列研究证明，接受抗凝治疗的房颤相关脑卒中患者脑卒中复发风险高[23]。基于PRoFESS研究的一项亚组分析对比了各亚型脑卒中的复发风险，发现房颤相关脑卒中的复发风险最高[24]，本研究结果与之一致。

有研究显示，房颤相关脑卒中患者D二聚体水平升高，可能是因为心腔中的血液淤滞形成了富含纤维蛋白的血栓[25]。但在本研究中，非脑卒中患者D二聚体水平高于脑卒中患者，但升高水平不具有实际临床意义，考虑可能与纳入人群范围相关。

本研究存在以下局限性：（1）选择的人群为接受左心耳封堵术的患者，存在选择偏倚，结果不能推广至所有房颤患者；（2）由于未能收集患者肺静脉CT血管造影图像，故未纳入左心耳开口面积、左心耳容积、左心耳最大深度、左心耳分叶情况等资料，因此存在一些混杂因素；（3）受限于回顾性研究的性质，本研究发现的相关性并非因果关联，仅能为房颤相关脑卒中的预防提供参考信息。

综上所述，在非瓣膜性房颤患者中，左心耳造影剂滞留与房颤相关脑卒中风险有关。本研究得出的房颤相关脑卒中影响因素能否用于评估房颤患者的脑卒中风险，尚需开展大样本的前瞻性研究来进一步证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突