抗癌药物引发间质性肺疾病流行病学及危险因素的研究现状*

李明宇 综述 高丽 审校

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组异质性肺实质疾病的总称。ILD 病因复杂多样，药物性间质性肺疾病（drug-induced interstitial lung disease，DIILD）又称药物性肺炎或药物性肺毒性，是指药物引起肺部炎症并可能导致肺间质纤维化[1]。尽管随着医生在临床中应用抗癌药物的经验积累，抗癌药物引发的不良事件也得以重视，但与药物性肝肾损伤相比，药物性肺炎未引起足够的重视；且DIILD 临床表现缺乏特异性，很难与其他病因引起的肺部症状鉴别。本文对已发表的抗癌药物相关DIILD 流行病学及危险因素进行综述，以期为进一步认识此类药物的不良事件提供帮助。

1 流行病学

系统综述显示每年DIILD 发病率为4.1～12.4例/百万人，占所有ILD 病例的3%～5%；抗癌药物占所有DIILD 报告病例的23%～51%[1]。受抗癌药物作用机理及不同癌症发病率等多方面影响，抗癌药物相关DIILD 发生率存在差异，研究提示化疗药物及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂可能与最高的DIILD 发生率相关（最高可见于54%的治疗患者）[2]。下述依照不同药物种类加以具体分析。

1.1 化疗药物

1.1.1 博来霉素 被用于触发小鼠纤维化模型外，也被用于治疗淋巴瘤和生殖细胞肿瘤。博来霉素相关DIILD 因肿瘤类型及治疗方案不同而发病率不等：在博来霉素、依托泊苷、顺铂（bleomycin，etoposide，cisplatin，BEP）治疗的生殖细胞肿瘤中，发病率为5%～16%；阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪（adriamycin，bleomycin，vinblastine，dacarbazine，ABVD）治疗霍奇金淋巴瘤中为10%～53%[3]。博来霉素相关肺毒性的发生通常意味着预后较差，尽管目前相关研究表明ABVD 治疗方案适时停用博来霉素有助于减少肺毒性的发生，并且不会对疗效产生影响[4]，但仍需进一步规范该治疗策略。

1.1.2 吉西他滨 发生肺毒性的发生率为0.1%～2.5%，这种毒性在与其他药物联合时可接近20%[3]。国际多中心Ⅲ期研究报道的吉西他滨联合紫杉醇从治疗至发生ILD 中位时间为86 天[5]。日本一项以全国数据库为基础的回顾性研究，在25 924 例吉西他滨治疗的患者中发现428 例DIILD，在开始治疗后的第3、6、12个月累积发生率分别为1.1%、1.5%、1.9%[6]。上述数据提示在应用吉西他滨的患者中初始治疗3 个月后筛查胸部CT 为可行的时间节点。

1.1.3 紫杉烷类 被广泛用于各种恶性肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌等。目前，常用临床药物包括紫杉醇和多西他赛等。然而在大多数临床试验中紫杉烷相关不良反应较少，荟萃分析也很少，由此紫杉烷引起的肺毒性总体发生率较难评估。现有数据显示尽管紫杉烷类引发的ILD 总体发生率不超过5%，且更多见于高剂量紫杉醇或多西他赛中，但部分病例报道中相关死亡率高达40%，仍需要关注[7]。在紫杉烷类治疗期间，发生ILD 最常见于给药后3 周内[8]。

尽管多项研究提示对于吉西他滨或紫杉醇诱发的DIILD 并不会影响总体死亡率及总生存期[9]，但需意识到先前存在ILD，在应用化疗药物中出现间质性肺疾病急性加重（acute exacerbation of interstitial lung disease，AE-ILD）与更短的总生存期相关，胸部CT 中表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的ILD 较非UIP-ILD 有着更高的加重概率（82%∶31%）[10]。

1.2 酪氨酸激酶抑制剂

DIILD 作为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗相关死亡事件中最常见的病因，占死亡病例的58%；吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼引起ILD 发生率分别为1.3%～2.2%、0.6%～1.5%、0.2%～0.6%、3.0%[11]。而在美国食品药品监督管理局不良事件报告系统中，2004 年至2022 年期间奥西替尼表现出了最多的DIILD（24.5%），吉非替尼与DIILD 的相关性最强[12]。不同数据库及临床研究报道显示，TKI 相关肺毒性通常是早期事件，奥西替尼中位发病时间为40 天（四分位数间距16～84 天）[13]；厄洛替尼和吉非替尼在开始治疗的4 周内发病率最高[14]。因此在应用TKI 过程中有必要早期监测DIILD的发生。

1.3 mTOR 抑制剂

主要用于治疗肾细胞癌和神经内分泌肿瘤，包括西罗莫司、依维莫司等。一项荟萃分析汇总了5 项临床试验显示2 233 例依维莫司治疗的恶性肿瘤患者DIILD 发生率为10.4%（所有级别）和2.4%（3～4 级）[15]，发生时间为治疗开始后2～6 个月[16]。

mTOR 抑制剂也被用于器官移植的抗排斥剂，3项Ⅲ期随机对照试验显示mTOR 抑制剂发生肺炎的发生率为0.4%[17]，远低于抗癌治疗过程中DIILD 发生率。提示肿瘤患者在应用mTOR 抑制剂时更应关注DIILD 的发生。

1.4 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）包括程序性细胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）抗体及程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抗体。荟萃分析显示ICI 相关肺炎发病率约2.6%；然而临床研究和相关数据库报道的ICI 相关肺炎发病率为3%～11%不等，有的甚至高达19%，其死亡率可高达10%以上[18]。从接受ICI治疗至出现肺炎中位时间2.3（0.2～27.4）个月，其中42%的患者发生于治疗开始的2 个月内[14]。除肺炎外，ICI 相关不良事件还包括皮疹、腹泻、肝炎等，然而肺炎是ICI 致死性不良事件的主要原因，且在影像上表现出明显的肺炎却仍无症状的患者，也可能出现迅速进展的呼吸衰竭[19]。尽管尚未明确该症状存在是否对预后产生影响，但出于发病率及死亡率的考虑，应对ICI 相关肺炎的发生引起关注。

1.5 抗体药物偶联化合物

抗体药物偶联化合物（antibody drug conjugated compounds，ADC）作为近几年新型制剂，相关不良事件被陆续报道。曲妥珠单抗德鲁替康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）单药治疗的汇总分析中，DIILD 发生率为15.4%，约77%的患者肺炎级别≤2 级，最常发生在治疗的前12 个月[20]。

亟需关注的问题是不同国家地区尚未对DIILD产生统一标准，对抗癌过程中发生的ILD 仍需进一步排除是否为肿瘤自身原因造成，由此需警惕对阳性病例产生的偏倚。多数临床研究会将肺部状况较差的患者排除在外，因此现实世界里真实的DIILD 发生率或许更高，临床医生对抗癌药物肺部不良事件的重视也不应仅限于ILD。

2 分级

不良反应事件评价标准（CTCAE）作为首个肿瘤治疗相关毒性的综合评价标准，其目的在于评估器官受损严重程度并指导治疗决策。目前，CTCAE 5.0版本肺炎分级（表1）在多部专家共识中均作为评估DIILD 严重程度的参考指标[2，21]。中国2023 年发布的抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[2]也将美国临床肿瘤协会免疫相关不良事件中肺不良反应分级（表2）作为评估DIILD 严重程度的另一指标。

表1 CTCAE 5.0 版本肺炎分级[2，21]

表2 美国临床肿瘤协会免疫相关不良事件中肺不良反应分级[2]

3 危险因素分析

目前，绝大多数抗肿瘤药物引发ILD 的共同危险因素包括：年龄增长、既往肺部慢病史（慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等）、既往存在ILD、胸部肿瘤、胸部放疗史及抗肿瘤药物联合[22]。由于抗肿瘤药物分型众多，不同种类药物有不同药代动力学及作用机制靶点，具体化某一类药物潜在的ILD 危险因素将为个体化监测药物不良反应提供可能。现依据已有证据阐述不同药物类型除上述共同危险因素外，药物特有因素将逐一叙述。

3.1 化疗药物

博来霉素所致ILD 相关危险因素有博来霉素累积剂量高（＞400 mg 或＞40 万单位）、年龄＞40 岁、肾功能受损[23]。吉西他滨发生ILD 的危险因素包括：年龄＞70 岁、吸烟指数≥20 包年、化疗药物联合、癌症晚期和肺癌；其中年龄＞80 岁和肺癌是DIILD 的最强预测因子[6]。在紫杉烷类相关研究中，尽管每周低剂量给药方式较每3 周高剂量给药缓解率更佳，但会导致更高的肺炎发生率[8]。有学者提出糖化血红蛋白≥5.8%是肺癌患者化疗相关ILD 的危险因素[24]，并且需要进一步验证。抗血管生成药物贝伐单抗可减少晚期非鳞状非小细胞肺癌患者化疗相关AE-ILD[25]。基于此报道，未来探究抗血管生成药物在减少化疗患者DIILD 发生或许是可行的研究方向。

3.2 TKI

有研究显示，患者男性、年龄≥55 岁、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≥2 分、有对侧肺转移、1 年内有放射治疗史、吸烟史、存在肺部感染、合并心脏病，肺正常面积＜50% 是此类药物发生ILD 的危险因素[26]。药物自身特点，在应用PD-1 抗体之后立即予以第三代TKI（奥西替尼）较应用第一、二代TKI 观察到显著的ILD 发生[27]。荟萃分析显示与表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）单药治疗相比，EGFR-TKI 联合抗血管生成药物可显著降低亚洲人群ILD 发生风险（风险比为0.46）[28]。由此为临床减少此类不良事件提供了可行的方案。

3.3 mTOR 抑制剂

在应用mTOR 抑制剂患者中既往接受肽受体-放射性核素和化疗更容易出现包括ILD 在内的严重不良反应[29]。与常识不同，一项多中心、多国回顾性队列研究显示在治疗神经内分泌肿瘤时应用依维莫司发生DIILD 的患者较无DIILD 的患者有更长的总生存期（77 个月∶52 个月），多因素分析显示依维莫司相关DIILD 是总生存期改善的正向预测因子[30]。在BOLERO-2 试验中亚洲人群较非亚洲人群更易在应用依维莫司时发生ILD（23.5%∶14.1%）[31]。有研究提示，患者男性、血容量过多、开始时予以负荷剂量、药物低谷浓度水平高于推荐浓度均被认为是西罗莫司诱导ILD 发生的危险因素[17]；药物自身特点中当患者因使用西罗莫司发生ILD 时，更换为依维莫司出现症状的改善或缓解，这可能与依维莫司更亲水性有关[32]。2023 年发表的一项以法国4 个中心数据库为基础，回顾分析2001 年至2020 年mTOR-ILD 在器官移植与肿瘤中的差异，结果显示肿瘤患者并发ILD 除频率与时间早于移植外，在临床、功能、放射学、病理及预后均无差异[33]。因此，mTOR 抑制剂在器官移植中的相关研究结果也可能为其在抗肿瘤中的应用提供参考。

3.4 ICI

荟萃分析显示ICI 相关肺炎发生风险常出现在首次应用（4.3%∶2.8%）[34]。ECOG PS≥2 分和吸烟指数≥50 包年更容易发生DIILD，ECOG PS≥2 分是预测CTCAE≥3 级唯一危险因素（敏感度为40.0%，特异性为88.0%）；在药物自身特点中，PD-1 抗体较PDL1 抗体更容易发生DIILD[35]。有待进一步商榷的是尽管抗肿瘤药物联合被认为是DIILD 的危险因-素，但荟萃分析表明PD-L1 抗体联合化疗药物较单用PD-L1 可降低晚期非小细胞肺癌患者任何级别的肺炎发生率[36]。年龄＜60 岁在几项研究中也被认为与DIILD 发生有关[37]。

3.5 ADC

有研究显示，患者年龄＜65 岁、T-DXd 剂量＞6.4 mg/kg，血氧饱和度＜95%，中度/重度肾损害、肺部基础疾病史、自肿瘤确诊以来时间＞4 年、种族差异是T-DXd 发生ILD 的危险因素[20]。ADC 发生ILD的危险因素仍需更多高质量临床研究来揭示和验证。

4 结语与展望

近些年随着抗癌制剂数量不断增加，与这些药物相关的DIILD 病例量也可能随之增加。尽管DIILD严重时可能危及生命，若早发现、早治疗，其对患者的预后是可控的。肿瘤学领域的DIILD 有效管理需要肿瘤科、放射科、肺科及药理科密切的多学科互动，以期早发现、早干预且评估相关药物的风险和益处。此外，必要的医学科普可以确保患者密切关注自身的症状和病情。除上述抗肿瘤药物之外，临床医师也有必要知悉患者正在使用的有可能导致DIILD 的非治疗癌症药物，以确保治疗收益最大化。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。