基于KEYNOTE-059/061/062 研究评估帕博利珠单抗治疗微卫星高度不稳定的胃癌或胃食管结合部癌的疗效

李健 翻译 沈琳 审校

微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）表型是一种对免疫治疗高度敏感的特殊肿瘤亚型。这类肿瘤往往肿瘤突变负荷较高，且程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达水平较高，因而对抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）治疗的反应较好。有5%～20% 的胃癌属于MSI-H，因此需要进一步了解抗PD-1 治疗在该亚组患者跨线治疗中的疗效。在2 期KEYNOTE-059 研究（单臂，三线及以上治疗）、3 期KEYNOTE-061 随机临床研究（双臂，二线治疗）和3 期KEYNOTE-062（三臂，一线治疗）研究中，抗PD-1 单克隆抗体帕博利珠单抗对晚期胃癌或胃食管结合部癌患者均表现出持久抗肿瘤免疫活性。本研究纳入上述三项研究中的MSI-H 晚期胃癌或胃食管结合部癌患者，通过事后分析评估帕博利珠单抗对于此类患者的抗肿瘤活性。

1 方法

1.1 研究设计和患者筛选及治疗

此事后分析纳入2 期KEYNOTE-059 研究（2015年3 月2 日至2016 年3 月26 日，16 个国家共52 个中心）、3 期KEYNOTE-061 研究（2015 年6 月4 日至2016 年7 月26 日，30 个国家共148 个中心）及3期KEYNOTE-062 研究中（2015 年9 月18 日至2017年5 月26 日，29 个国家共200 个中心）的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者。其中，KEYNOTE-059 研究纳入的259 例患者中，有174 例患者的肿瘤可评估MSI-H状态。KEYNOTE-061 研究纳入的592 例患者中，有514 例患者的肿瘤可评估MSI-H状态。KEYNOTE-062 研究纳入的763 例患者中，有682 例患者的肿瘤可评估MSI-H 状态。KEYNOTE-059 研究（三线及以上治疗）中的患者接受帕博利珠单抗单药治疗（每3 周200 mg，最多2 年）；KEYNOTE-061 研究（二线治疗）中的患者接受帕博利珠单抗单药治疗或单纯化疗（紫杉醇）；KEYNOTE-062 研究（一线治疗）中的患者接受帕博利珠单抗单药治疗、帕博利珠单抗联合化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶/卡培他滨）或单纯化疗。

1.2 生物标志物分析

MSI-H 状态由研究中心采用MSI 分析系统（1.2版本，购自美国Promega 公司）通过聚合酶链式反应确定。肿瘤缓解情况由盲态独立中心根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版本评估。

2 结果

KEYNOTE-059 研究有7 例（4.0%），KEYNOTE-061 研究有27 例（5.3%），KEYNOTE-062 研究有50例（7.3%）患者可评估为MSI-H 晚期胃癌或胃食管结合部癌（表1）。至研究数据截止时，KEYNOTE-059研究的患者中位随访时间为5.6（0.5～37.6）个月，KEYNOTE-061 研究为7.9（0.2～27.7）个月，KEYNOTE-062 研究为11.3（0.2～41.2）个月。

对于MSI-H 肿瘤患者，KEYNOTE-059［95%CI：1.1 个月至未达到（not reached，NR）］和KEYNOTE-061 研究（95%CI：5.6 个月至NR）中帕博利珠单抗单药组的中位总生存期（overall survival，OS）为NR，即研究数据截止时仍有＞50%的患者生存；KEYNOTE-061 研究中单纯化疗组患者的中位OS 为8.1 个月（95%CI：2.0～16.7 个月）。在KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠单抗单药组（95%CI：10.7 个月至NR）和帕博利珠单抗联合化疗组（95%CI：3.6 个月至NR）的中位OS 均为NR，单纯化疗患者的中位OS 为8.5 个月（95%CI：5.3～20.8 个月），见表2。

表1 MSI-H 晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的基线特征

对于MSI-H 肿瘤患者，KEYNOTE-059 研究和KEYNOTE-061 研究中帕博利珠单抗单药组患者的12 个月OS 率估计值分别为71%（95%CI：NA）和73%（95%CI：44%～89%），KEYNOTE-061 研究中单纯化疗患者为25%（95%CI：6%～50%）。在KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠单抗单药组患者的12 个月OS 估计值为79%（95%CI：47%～92%），帕博利珠单抗联合化疗组为71%（95%CI：43%～87%），单纯化疗组为47%（95%CI：24%～67%）。在KEYNOTE-059 和KEYNOTE-061 研究中，帕博利珠单抗单药组患者的24 个月OS 率估计值分别为57%（95%CI：NA）和59%（95%CI：31%～79%），KEYNOTE-061 研究中单纯化疗患者的24 个月OS 值无法估计。在KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠单抗单药组患者的24 个月OS 估计值为71%（95%CI：41%～88%），帕博利珠单抗联合化疗组为65%（95%CI：38%～82%），单纯化疗组为26%（95%CI：10%～57%）。

对于MSI-H 肿瘤患者，KEYNOTE-059 研究中帕博利珠单抗单药组的中位无进展生存期（progressionfree survival，PFS）为NR（95%CI：1.1 个月至NR）；KEYNOTE-061 研究中，帕博利珠单抗单药组的中位PFS 为17.8 个月（95%CI：2.7 个月至NR），单纯化疗组为3.5 个月（95%CI：2.0～9.8 个月）。KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠单抗单药组的中位PFS 为11.2个月（95%CI：1.5 个月至NR），帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS 为NR（95%CI：3.6 个月至NR），单纯化疗组为6.6 个月（95%CI：4.4～8.3 个月），见表2。

对于MSI-H 胃癌或胃食管结合部癌患者，KEYNOTE-059 研究中帕博利珠单抗单药组的客观缓解率（objective response rate，ORR）为57.1%（95%CI：18.4%～90.1%），见表2。KEYNOTE-061 研究中，帕博利珠单抗单药组的ORR 为46.7%（95%CI：21.3%～73.4%），单纯化疗组的ORR 为16.7%（95%CI：2.1%～48.4%）。KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠单抗单药组的ORR 为57.1%（95%CI：28.9%～82.3%），帕博利珠单抗联合化疗组的ORR 为64.7%（95%CI：38.3%～85.8%），单纯化疗组的ORR 为36.8%（95%CI：16.3%～61.6%）。

表2 MSI-H 晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的疗效结局

3 结论

本研究结果支持MSI-H 状态作为晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中帕博利珠单抗治疗的疗效预测生物标志物，并且需要在进行中的一线治疗研究中前瞻性验证这一结论。

致谢

感谢默沙东（中国）投资有限公司的支持及马晨曦和陈萌为本文翻译提供学术支持。感谢上海北翱医药科技有限公司为本文提供辅助编辑工作。

版权声明

本文原文“Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059,KEYNOTE-061,and KEYNOTE-062 Clinical Trials”，首次发表在JAMA Oncology，2021，7（6）：895-902；本次二次发表已取得版权所有者©2021 American Medical Association 出版社的同意，对原文进行翻译，不涉及一稿多投及侵犯版权等问题。

专家点评

沈琳

胃癌在中国乃至世界范围具有较高的发病率及死亡率，其组织病理学及分子生物学具有高度异质性，预后较差。随着胃癌分子分型体系的不断完善，2014年癌症基因组图谱（TCGA）研究协作组揭示了胃癌具有4 种分子亚型，即EB 病毒阳性型、微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）型、基因组稳定型和染色体不稳定型[1-2]，从分子水平帮助预测胃癌患者治疗效果和生存，为胃癌的精准治疗奠定了重要基础，具有里程碑式意义。

MSI 于1993 年最先发现于结直肠癌，随后发现以不同频率存在于胃癌、小肠癌、肝癌、胆道癌和子宫内膜癌等多种实体瘤中[3-4]，其中胃癌也是最早将MSI 作为分型标志物的癌种。MSI-H/错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）肿瘤通常具有共同的组织病理特征，如淋巴细胞浸润、体细胞高突变率和新抗原形成增加，并且高表达免疫检查点分子PD-1、PD-L1、细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白-4、淋巴细胞活化基因-3 和吲哚胺2，3-双加氧酶等[5-6]，也是目前最受关注的免疫治疗靶点。有研究提示，MSIH/dMMR 晚期胃癌对细胞毒治疗反应差，可能是化疗难治性亚群[7]，而这类胃癌具有基因突变率高和活跃的免疫微环境等特征，免疫治疗疗效显著。

1b 期研究KEYNOTE-012 胃癌队列最早探索并初步证实了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗在经治PD-L1 阳性胃癌患者中的安全性和具有临床意义的抗肿瘤活性，且亚洲和其他国家地区的患者疗效无显著性差异[8]。随后，CheckMate 032 研究中胃癌队列研究也报道了纳武利尤单抗在化疗经治胃癌患者中的获益[9]。这两项研究结果为免疫治疗在胃癌中的进一步探索和研究提供了重要的循证依据，更多免疫治疗药物和临床研究在胃癌中逐步开展。KEYNOTE-059 研究显示，帕博利珠单抗三线治疗PD-L1 阳性复发、转移性胃癌或胃食管结合部癌ORR 为11.6%，中位缓解持续时间为8.4 个月，安全性可控[10]。此后，KEYNOTE 胃癌系列研究开始逐步向前线探索。KEYNOTE-061 研究是探索帕博利珠单抗在治疗一线化疗进展后的胃癌或胃食管结合部腺癌中的疗效，结果显示与紫杉醇相比，帕博利珠单抗单药二线治疗未改善PD-L1 CPS≥1患者的OS，但帕博利珠单抗组患者的OS 在20 个月左右趋于平稳，说明免疫治疗对此人群的长期疗效[11]。KEYNOTE-062 研究是第一项免疫检查点抑制剂单药或联合化疗作为晚期HER2 阴性胃癌一线治疗的3 期研究，虽然在PD-L1 CPS≥1 的患者中，帕博利珠单抗、帕博利珠单抗联合化疗以及单纯化疗的OS 和PFS 无显著性差异，但帕博利珠单抗治疗的相关不良事件更少[12]。另外，亚组分析提示，部分人群能够从免疫治疗中获得显著生存改善。在MSI-H 肿瘤患者中，与化疗相比较，不管是帕博利珠单抗单药或联合化疗，免疫治疗均显示出绝对的生存优势，风险比（HR）分别为0.29 和0.37[12]，证明MSI-H胃癌患者是免疫治疗显著获益人群。

上述研究对KEYNOTE-059、061、062 三项研究的事后分析[13]结果于2021 年发表在JAMA Oncology 杂志，这三项不同治疗线数的研究中，MSI-H 患者比例为4.0%～7.3%，帕博利珠单抗治疗的ORR 达到46.7%～57.1%。帕博利珠单抗组在这三项研究中中位OS 均为NR，12 个月的OS 率从三线至一线治疗中分别为71%、73% 和79%，而化疗的12 个月OS 率在二线和一线治疗中分别为25%和47%；帕博利珠单抗治疗的中位PFS 也显著高于化疗（二线治疗：17.8 个月vs.3.5 个月；一线治疗：11.2 个月vs.6.6 个月）。该研究表明，无论治疗线数如何，MSI-H 晚期胃癌或胃食管结合部癌均可从帕博利珠单抗治疗中显著获益，MSI-H 可作为其疗效预测标志物。此外，2023年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）报道的CheckMate649 研究3 年随访结果[14]显示，在未经治疗的MSI-H 亚组患者中，纳武单抗联合化疗对比单纯化疗的中位OS 分别为38.7 个月和12.3 个月（HR=0.34），而MSS 亚组仅为13.8 个月和 11.5 个月（HR=0.79），进一步支持MSI-H 作为免疫治疗患者分层的有效标志物。

KEYNOTE-158 研究是一项单臂、开放标签的Ⅱ期篮子试验，以评估帕博利珠单抗在多种实体肿瘤的有效性和安全性。其中队列K 主要纳入接受了至少一线标准治疗后进展的晚期MSI-H/dMMR 非结直肠癌实体瘤患者，结果显示该人群均可获益于帕博利珠单抗治疗，其中共纳入24 例胃癌患者，ORR 为45.8%（11/24），完全缓解率为16.7%（4/24），中位PFS达到11 个月[15]。这与上述研究中的亚组分析数据一致，同时也在多个癌种中验证了帕博利珠单抗对MSIH/dMMR 肿瘤患者的疗效，更加凸显根据分子特征对患者进行精准分层的重要价值。越来越多的免疫治疗药物，包括多款国产PD-1/PD-L1 抑制剂已在MSI-H肿瘤中广泛开展临床研究并获批适应证[16-19]。

免疫治疗在晚期胃癌治疗中已取得一定成功并已开展广泛应用，临床阵线也逐渐前移，胃癌围手术期免疫治疗的研究也相继开展。DANTE 研究（NCT03-421288）纳入295 例可切除的胃癌或胃食管结合部腺癌患者，亚组分析发现，阿替利珠单抗联合FLOT 方案治疗PD-L1 CPS 高表达、MSI-H 人群的肿瘤退缩和病理降期等疗效均优于单纯FLOT 化疗[20]。GERCOR NEONIPIGA 研究纳入32 例MSI-H/dMMR 局部晚期可切除胃癌或胃食管结合部癌患者，术前接收纳武利尤单抗联合低剂量依匹木单抗新辅助治疗，并在术后进行纳武利尤单抗辅助治疗，其中接受手术治疗的29 例患者均达到R0 切除，病理完全缓解率为58.6%，未出现不可预见的不良反应[21]。上述研究初步表明，MSI-H 早期胃癌对于免疫治疗同样有良好的应答效果，为后续胃癌围手术期精准治疗模式的探索奠定基础，或许在不久的将来，免疫治疗可以为MSI-H胃癌人群缩小手术范围，甚至豁免手术、保留器官提供可能性，应用前景值得期待。

综上所述，随着肿瘤免疫时代到来，免疫治疗已成为晚期胃癌的标准治疗方案之一，但由于胃癌的高度异质性，仍需要对患者进行精准分层、选择更高效低毒的治疗方案。多项研究已证实MSI-H 作为免疫检查点抑制剂的疗效预测价值，以分子分型为基础的精准治疗必然会成为未来临床实践和研究设计的前提和依据。期待更多维度的生物标志物及其组合的探索可以更精准地富集免疫治疗获益人群，为更多患者带来更长的生存时间和更优的生存质量。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。