术前全身炎症反应指数对中高危非肌层浸润性膀胱癌预后的影响

杜君 段鹏强 张超 姚欣

膀胱癌是全球常见的泌尿系统肿瘤，其中90%是尿路上皮癌。在中国，男性的发病率约为女性的4 倍[1-2]。吸烟以及长期接触化工原料是目前已知的两大主要危险因素[3]。根据癌细胞的浸润程度不同，膀胱癌可以分为非肌层浸润性（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）和肌层浸润性（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）两类，约2/3 的患者在初诊时为NMIBC。这两种类型的膀胱癌在病因、临床表现、治疗方法等方面均存在差异。

经尿道膀胱肿瘤电切（transurethral resection of bladder cancer，TURBT）是NMIBC 患者治疗的金标准[2]。然而，术后患者的5 年复发率可达50%～70%，甚至有10%～30% 的患者进展为恶性程度更高的MIBC，其局部区域及远处转移的风险更大。此时，患者往往需要接受根治性膀胱切除术[4]。早期识别膀胱癌的不同类型并及时干预，对膀胱癌患者的预后及生存质量意义重大。

欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）评分系统和风险表和欧洲泌尿学协会（EAU）是目前NMIBC 中使用广泛的预测模型，通过肿瘤数量、大小、分级、分期、既往复发率及是否伴有原位癌，评估术后患者的复发及进展风险[2]，但这主要依赖于术后的病理检验。由于肿瘤的数目、大小、位置、局部黏膜水肿以及操作技术等原因，电切术后往往会存在肿瘤残余或病理分期被低估的情况，从而使得一部分MIBC 的患者不能得到及时正确的治疗。近年多项研究指出，术前患者的外周血炎症细胞比值与肿瘤的发生发展及转移存在联系[5-7]。Hu 等[8]研究首次提出全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI），是以中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞计数为基础的复合型炎症标志物，其已被证明与多种肿瘤的预后相关[9-10]。

本研究回顾性分析中高危NMIBC 患者的临床资料，并通过进一步比较NMIBC 和MIBC 患者间SIRI值的差异探索SIRI 与患者预后的关系。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2013 年1 月至2015 年7 月天津医科大学肿瘤医院625 例膀胱癌患者的临床资料。纳入标准：1）患者行TURBT，且术后病理确诊为NMIBC；2）EAU 评估患者危险度为中高危：低危即原发、单发、TaG1（恶性程度低的乳头状尿路上皮肿瘤，PUNLMP），直径≤3 cm，无原位癌；中危即所有未在两个相邻类别（低危和高危之间）中定义的肿瘤；高危即以下任何一项：T1 肿瘤，G3（高级别）肿瘤，原位癌，同时满足多发、复发和直径＞3 cm 的TaG1G2/LG 肿瘤；3）根据指南治疗标准，患者术后行膀胱灌注化疗，化疗药物为表柔比星，灌注时间为1 年；4）术前1 周内行血常规、生化检查且实验室检查结果完整；5）病历资料详细完整。排除标准：1）临床资料不完整；2）合并其他部位的肿瘤或远处转移；3）伴有冠心病、高血压、严重贫血、脑梗等疾病且无法耐受手术；4）术后病理证实为非NMIBC；5）既往患有血液系统疾病，自身免疫性疾病或存在近期感染。根据上述标准，共纳入103 例NMIBC 患者。其中男性80 例，女性23 例；平均年龄为（59.71±11.34）岁。本研究经本院伦理委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 资料搜集 搜集患者的临床病理资料，包括性别、年龄、TNM 分期、病理分级、肿瘤数目、直径大小、是否初发以及血细胞计数。根据中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞计数计算SIRI 值（SIRI=中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数）。

1.2.2 治疗方法 患者入院后完善相关化验及检查，排除手术禁忌证，按照标准化要求进行TURBT。在术后 24 h 内行表柔比星膀胱灌注（表柔比星50 mg 溶于50 mL 生理盐水中，灌注维持30 min）；术后每周行膀胱灌注治疗，药物及剂量与术后即刻灌注药物相同，灌注时间延长为1 h，每周1 次，共8 次，此后更改为每月1 次，灌至1 年。患者治疗期间每个月复查血常规及肝肾功能，每3 个月复查膀胱镜及B 超，之后每半年复查1 次。

1.2.3 随访 以电话随访为主，同时结合门诊复查记录。无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）定义为初诊术后病理结果诊断为膀胱尿路上皮癌至首次复发，进展或死亡的时间。无进展生存期（progressionfree survival，PFS）定义为初诊术后至疾病进展或死亡的时间。肿瘤进展定义为T 分期从Ta 或T1 增加T2（侵犯肌层）及以上的MIBC。根据患者的生存情况判断RFS 和PFS。随访截至2023 年5 月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。定量数据采用（）表示，组间比较采用两独立样本t检验；分类数据用例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切检验。根据比较结果，判断SIRI 值在组间是否具有差异，进而绘制出SIRI 的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），计算约登指数（Youden index）最大值求出SIRI 的最优截断值，并据此对患者进行分组。通过Kaplan-Meier 法绘制生存分析曲线，Log-rank 法进行组间比较。将患者的年龄按照＜60 岁和≥60 岁分为两组纳入Cox 回归分析中。通过Cox 单因素及多因素分析确定影响NMIBC 患者预后的独立危险因素（各变量满足等比例风险假定）。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

本研究共纳入103 例NMIBC。根据患者术后有无复发或进展分为复发组和未复发组以及进展组和未进展组，对比两组间的临床病理特征（表1）。复发组患者的年龄为（57.88±12.15）岁，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数分别为（3.70±1.34）、（2.15±0.64）、（0.43±0.11）、（225.11±65.29）×109/L，所得SIRI值为0.80±0.41；未复发组患者的年龄为（63.11±8.86）岁，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数分别为（3.60±1.38）、（2.08±0.60）、（0.37±0.12）、（232.58±51.52）×109/L，所得SIRI 值为0.71±0.48。对于复发组和未复发组，患者的年龄（P=0.025）、性别（P=0.045）、分期（P＜0.001）、分级（P＜0.001）、是否初发（P＜0.001）及单核细胞计数（P=0.034）差异具有统计学意义。进展组患者的年龄为（65.00±11.71）岁，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数分别为（4.07±1.49）、（2.11±0.62）、（0.44±0.12）、（223.57±62.14）×109/L，所得SIRI 值为0.92±0.47；未进展组患者的年龄为（58.35±9.95）岁，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数分别为（3.52±1.31）、（2.10±0.61）、（0.38±0.12）、（231.61±55.27）×109/L，所得SIRI 值为0.70±0.45。对于进展组和未进展组，患者的年龄（P=0.016）、性别（P=0.030）、肿瘤数目（P=0.008）、分期（P＜0.001）、分级（P＜0.001）、是否初发（P=0.002）、单核细胞计数（P=0.042）以及SIRI（P=0.044）差异具有统计学意义。其余基线数据间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 SIRI 与RFS 的关系

复发组患者的SIRI 值为0.80±0.41，未复发组患者的SIRI 值为0.71±0.48，通过对比两组间的SIRI 值发现差异无统计学意义（P=0.393），SIRI 与RFS 无显著相关性。

2.3 SIRI 最佳截断值的确定

进展组患者的SIRI 值为0.92±0.47，未进展组患者的SIRI 值为0.70±0.45，两组间差异具有统计学意义（P=0.044）。利用ROC 曲线确定SIRI 鉴定患者术后是否出现进展的最佳临界值（图1），曲线下面积为0.659。由计算可得，当约登指数达到最大（0.326）时，所对应的最佳截断值为0.725（敏感度为0.667，特异性为0.659）。将SIRI＜0.725 的患者纳入低SIRI 组（61 例），SIRI≥0.725 的患者纳入高SIRI 组（42 例）。

2.4 SIRI 与PFS 的关系

绘制PFS 的生存曲线，见图2。低SIRI 组和高SIRI 组间的PFS 差异具有统计学意义（P=0.005），低SIRI 组患者的生存情况好于高SIRI 组。

2.5 影响PFS 的Cox 风险回归分析

单因素Cox 比例风险回归模型中，年龄、肿瘤数目、分期、分级、是否初发及SIRI ≥0.725 是影响NMIBC 患者术后PFS 的危险因素。将上述有统计学意义的指标纳入Cox 多因素回归分析，结果显示肿瘤数目、是否初发及SIRI≥0.725 是NMIBC 患者TURBT术后PFS 的独立预后因素（表2）。

表1 基线数据对比

图1 SIRI 的ROC 曲线

图2 低SIRI 组和高SIRI 组生存曲线

表2 影响PFS 的单因素及多因素Cox 回归

3 讨论

欧洲泌尿外科学会指南推荐将患者分为低、中、高危三个危险分组。对低危患者而言，行术后单次即刻膀胱灌注，而对中危和高危患者，分别推荐行术后辅助膀胱灌注化疗或卡介苗免疫治疗。本研究回顾性分析103 例中高危NMIBC 患者的临床病理资料，通过将患者分为复发组和未复发组以及进展组和未进展组，发现炎性指标SIRI 在后者中存在显著性差异。绘制ROC 曲线并制作PFS 的生存分析曲线，进一步证明SIRI≥0.725 的患者预后好于SIRI＜0.725 的患者，两者具有显著性差异（P=0.005）。多因素Cox 回归分析中，SIRI 是影响患者进展预后的独立危险因素。

1863 年德国Vichow 在癌组织中发现浸润的白细胞，并提出炎症反应与肿瘤发生发展相关的理论[11]。中性粒细胞是白细胞的主要成分之一。研究发现，癌症发生过程中，中性粒细胞往往增多。一方面能够释放血管内皮生长因子促进肿瘤的血管生成，产生弹性蛋白酶破坏并重塑细胞外基质，促进肿瘤细胞的生长和转移；另一方面可以抑制淋巴细胞的抗肿瘤活性[12]。此外，中性粒细胞还可以产生活性氧簇[13]促使癌前上皮细胞向癌细胞转化。淋巴细胞是人体主要的免疫细胞，分为B 淋巴细胞和T 淋巴细胞，前者主要参与体液免疫，后者在细胞免疫尤其是杀瘤细胞方面发挥作用。随着肿瘤微环境中各种炎性分子的相互作用，以及晚期癌症患者长期的营养不良及血供匮乏，血液中的淋巴细胞数量呈现下降趋势。研究发现，淋巴细胞的减少与肿瘤的不良预后相关[14]。血小板在肿瘤的进展和转移中也发挥着重要作用，同中性粒细胞一样，其能够释放促血管内皮生长因子促进肿瘤血管的生成[15]，此外，血小板可以吸附于癌细胞，降低癌细胞的免疫特异性，逃避机体的免疫监视和免疫清除，增强肿瘤的黏附及侵袭能力[16]。

血常规及生化指标是患者入院时常规进行的检查项目，结果相对客观。田鑫等[17]的研究指出，术前高SIRI 值是影响老年NMIBC 患者总生存（P=0.023）和PFS（P=0.008）的独立危险因素。SIRI 值较高的患者，术后并发症的发生率更高，导管留置时间及住院时间也更长。Ye 等[18]研究发现，在接受卡介苗膀胱灌注化疗的NMIBC患者中，高SIRI（P=0.001）、高MLR（P=0.015）和高肿瘤病理T 分期（P=0.015）与卡介苗治疗无反应显著相关。低SIRI 组和高SIRI 组之间的RFS和PFS 生存分析均存在显著性差异（P＜0.001）。

本研究结果中未发现SIRI 在复发和未复发患者中存在差异。复发组的SIRI（0.80±0.41）高于未复发组（0.71±0.48），但两者之间无显著性差异。本研究认为NMIBC 相较于MIBC，癌细胞浸润的深度较表浅，对血液学指标及全身营养状况的影响可能较小，两组间是否存在显著差异还需进一步扩大样本量验证。

本研究存在局限性：1）单中心回顾性研究，纳入病例较少且可能存在偏移，仍需多中心前瞻性研究进行验证。2）本研究发现，复发组与未复发组，进展组和非进展组之间的单核细胞计数存在差异，与其有关的炎性指标如淋巴细胞-单核细胞比值、中性粒细胞-淋巴细胞比值、血小板-淋巴细胞比值以及系统免疫炎症指数等，没有同时进行评估。3）患者均为中高危的NMIBC，未分析低危患者及术后并未灌注表柔比星患者的炎性指标意义。综上所述，SIRI 是影响中高危NMIBC 患者进展的独立危险因素，高SIRI 值提示患者预后不良，发生肌层浸润性膀胱癌的概率更高，可以考虑将SIRI 纳入患者预后的生物学标志物。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。