基于 “脾-线粒体相关”探讨线粒体功能异常与盆腔器官脱垂的关系

何舒凡 王小红 陈秀榕 丰宇昕

1.福建中医药大学第一临床医学院，福建 福州 350004；2.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004

盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse，POP)是由于盆底肌肉和筋膜组织异常造成的盆腔器官下降而引发的器官位置异常及功能障碍，主要症状为阴道口肿物脱出，可伴有排尿、排便和性功能障碍，不同程度地影响患者的生命质量[1]。《诸病源候论》卷四十：“阴挺出下脱候：胞络伤损，子脏虚冷、气下冲则令阴挺出，谓之下脱。亦有因产而用力偃气，而阴下脱者。”[2]盆腔器官的解剖结构之所以能够正常维持，从中医角度来说极大程度依赖于中气升提，中气即“脾气”，脾气主升，升举、固摄内脏，使其不至于下垂；从西医学角度来说，则与盆底肌肉、韧带、筋膜结构的支撑有关。早在上世纪80年代即有学者提出“脾-线粒体相关”理论[3]，认为中医脾与分子生物学中线粒体具有功能上的一致性，线粒体作为细胞中最主要的细胞器之一，对盆底组织的老化具有一定影响。本文基于“脾-线粒体相关”理论，从中西医结合角度探讨线粒体功能异常与盆腔器官脱垂的相关性。

1 “脾-线粒体相关”理论

1.1 线粒体的功能与中医“脾”相应 中医学讲究“整体观念”，认为人是一个有机整体，构成人体的各个组成部分之间相互关联，密不可分。《素问·玉机真藏论》中言：“脾脉者，土也，孤脏，以灌四旁者也。”[4]脾运化水谷精微并将其输送至全身以营养五脏六腑、四肢百骸、筋肉皮毛，脾气健运方可使人体气 、血、津液的化生正常运行，故称脾为“气血生化之源”。线粒体是真核细胞中高度特化的半自主性细胞器，其主要功能是进行氧化磷酸化，高效地将有机物中储存的能量转化成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，为细胞生命活动提供直接能源[5]，在维持细胞正常代谢及能量供应中具有重要作用，故将线粒体称为“power house”。《素问·五脏生成论》提出“五脏之象，可以类推”[6]的原则，通过取象比类法可知，线粒体的功能其实与中医脾的功能相似，刘友章[3]曾于1984年提出“脾-线粒体相关”理论，从亚细胞水平对中医脾进行实质性探索，认为中医脾即细胞生物学水平中的线粒体，郑敏麟[7]也曾提出中医藏象实质细胞生物学假说，认为线粒体是中医脾的细胞生物学物质基础，而后大量研究[8]证实脾虚证的发生与线粒体物质能量代谢紊乱关联密切。线粒体的功能状态、数目等直接决定了细胞的生命状态，而细胞的生命状态反映到组织、器官，得以生理或病理的体现，可见，线粒体的功能与中医学“脾为后天之本”不谋而合。

1.2 ATP的功能与中医“气”相应 在中医学中，气是维持人体生命活动的最基本的物质，如《医门法律·先哲格言》中言：“人之所赖，惟此气耳。”[9]人体各组织、器官的正常与否都以此为基础。而在西医学中，线粒体所生成的ATP是生物体内的通用能量货币，参与人体整个机体的新陈代谢过程，人体所需要的能量几乎都是由ATP所提供的，如肌肉的收缩、各类细胞的功能正常与否都与线粒体所产生的ATP息息相关。这其实相当于中医学气的功能，中医所言之气推动生命活动的正常运行，即西医所谓ATP分解释放能量提供生命活动所需最基本的能源物质。郑敏麟[10]曾提出“ATP即气”，认为ATP和“气”极可能是中医与西医对于同一种物质的不同表达形式。李斌等[11]在此基础上展开研究，发现中医学“气”的作用与西医学ATP分解时所释放的能量具有功能上的统一性。换言之，ATP即为中医学“气”的具象，二者在不同的医学体系中具有相同的功能体现。

2 脾与线粒体是POP发病的中西医契合点

2.1 脾是盆腔器官脱垂的基本病位 脾脏之气名曰脾气，因脾位于中焦，其气为中焦脾胃运转的原动力，故又称中气。《临证指南医案·卷二》中言：“脾宜升则健。”[12]指的是脾气的运动特点是以上升为主的，脾气升举内脏的作用是否正常决定了盆腔器官脱垂的发生与否，脾气健运，可固摄内脏，使其保持正常的位置而不至于下垂，若脾虚，则会导致固摄失常，出现人体器官的脱垂。

李奕祺等[13]对盆腔器官脱垂的患者进行中医证候特点分析，研究发现气虚、气陷贯穿POP疾病的始终，中焦虚寒、脾气(中气)下陷证型在不同脱垂度中较为突出，脾虚中气不振，气陷于下为其主要特点，发现脾气虚的轻重与POP脱垂的程度密切相关。王小红[14]通过对POP患者进行病位、病性证素分析，发现在病位方面，脾的危险因素中最为突出；在病性方面，气虚的危险因素中最为突出，且与盆腔器官脱垂程度呈正相关，可以说脾为盆腔器官脱垂的基本病位，气虚是盆腔器官脱垂的基本病性；同时其通过观察POP胶原纤维降解途径中相关基因表达的差异性，发现MMP-3、MMP-9、TIMP-1、LOX基因表达仅与病位脾具有相关性，可见脾贯穿POP的始终。

2.2 线粒体是盆腔器官脱垂的作用站点 骨盆底由多层肌肉及筋膜组成，封闭骨盆出口，承托并保持盆腔脏器，使之位于正常位置，若骨盆底结构和功能出现异常，可导致盆腔脏器膨出、脱垂或引起功能障碍。骨盆底的肌肉大多属于骨骼肌，筋膜为骨骼肌的辅助装置，每一层肌肉、筋膜都与POP是否发生有关，骨骼肌肌浆内含许多肌原纤维，肌原纤维之间含有大量线粒体，而线粒体是转化能量的加工厂，所有的营养物质要转化为ATP都需要通过线粒体，肌肉组织的正常维持也与线粒体息息相关。若线粒体功能、结构异常或数量减少，盆底肌肉组织的维持必然不如健康状态，可能促进POP的发生。除此，子宫韧带对于维持子宫正常位置也具有重要作用，圆韧带、阔韧带、主韧带、宫骶韧带基本都由平滑肌及结缔组织组成，平滑肌主要作为紧张性肌和保持肌的机能，它的超微结构中核两端的肌浆内含有线粒体、高尔基复合体和少量粗面内质网以及较多的游离核糖体，其中线粒体与细胞内能量的产生及细胞凋亡有关，且韧带的收缩需要消耗大量ATP，若线粒体功能异常，细胞耗能不足，则无法完成自身正常的功能运作，韧带的维持功能也就失常了。

3 “脾主肌肉”在盆底组织中的功能体现与线粒体有关

3.1 线粒体功能异常与脾虚息息相关 脾具有将饮食水谷转换为精微物质的作用，并通过运化作用使其营养全身肌肉组织，故称“脾主肌肉”。中医学中的肌肉，指的是现代医学所称的骨骼肌、心肌、平滑肌、脂肪、肌肉组织、皮下组织及保持其功能整体各部分位置相对稳定的横隔、网膜、系膜等所有肉质器官组织[15]，盆腔器官位置的维持有赖于盆底的骨骼肌、筋膜、子宫旁韧带功能的正常发挥，筋膜及韧带均为骨骼肌的辅助装置，均属于中医“脾主肌肉”的范畴之中。而线粒体正是为“筋骨肌肉”(肌肉组织)提供“水谷气”(ATP)的最重要的细胞学器官，线粒体产能以供组织、器官的正常运行，为“脾主肌肉”奠定了重要的分子生物学基础。

裴媛等[16]、柳和培等[17]都发现脾虚的动物模型骨骼肌线粒体都具有不同层面的异常，或数目减少，或形态受损，或线粒体DNA(Mitochondrial DNA，mtDNA)出现突变而引起肌肉组织的病变。线粒体损伤是脾气虚导致骨骼肌痿软的重要原因之一[18]，脾主肌肉，肌肉痿软是脾虚的表现，在盆底疾病中，线粒体功能异常与脾虚的产生相互促进，恶性循环，使盆底结构失去其原有的支撑力，最终产生脱垂。总言之，脾健肉实，盆底结构正常；线粒体功能异常，脾虚肉痿，盆底功能则失常。

3.2 线粒体功能异常可导致盆底肌老化 机体活性氧主要产生的部位是线粒体，氧代谢方面也与线粒体功能相关。有研究[19]证实一定范围的机械力可导致人子宫旁韧带成纤维细胞的线粒体发生损伤性改变，并促进细胞衰老，在其预实验中也证实POP与氧化应激密切相关，故其推测氧化应激造成的线粒体内部结构损伤可能导致肌肉功能的退化而促进POP的发生。同时，缺氧环境亦可造成线粒体的氧利用率下降[20]，从而导致细胞衰老。缺氧时会使得缺氧诱导因子(HIF-1α)升高，研究[21]表明POP患者盆底组织中确存在HIF-1α升高，提示了组织缺氧的发生。由此可见，线粒体在盆底组织衰老中具有一定作用，线粒体功能异常则使盆底组织的生理平衡不复存在，导致其结构受损而出现“肉痿”的临床表现，故笔者认为，缺氧、氧化应激导致的线粒体功能异常与细胞的衰老及POP的发生、发展可能具有相关性，但其中关联性的大小及机制有待进一步研究探索。

4 “脾气主升”功能异常与线粒体有关

4.1 氧化应激损伤线粒体导致气虚，促进POP发生 研究[22]表明，氧化应激(oxidative stress，OS)是POP发生的核心机制之一。杨青等[23]通过观察POP患者宫旁韧带组织中代谢产物的表达，证实氧化应激可以引起宫旁韧带成纤维细胞细胞外机制成分改变，可能参与了POP的发生发展。侯睿[24]通过临床研究发现子宫主韧带组织中炎性因子、氧化损伤标志物水平发生显著改变，并且与病情严重程度密切相关，POP发生机制可能与炎性损伤及氧化应激相关。

线粒体是产生氧化应激的主要场所，氧化应激通过扰乱细胞稳态削弱了盆腔肌肉、筋膜和韧带的完整性和抵抗力，使得线粒体能量代谢异常，从而促进或加重发生POP的发展[25]，可见，线粒体能量代谢与盆底支撑结构密切相关，一旦线粒体出现能量代谢异常，则人体的“发电站”能量减弱，生成的ATP就会减少，盆底肌肉、韧带、筋膜得不到正常能量供应，盆底支撑结构的功能就会日益衰退，即从中医学角度而言，气的运行减弱，脾气虚弱，脾失健运，身体的各项机能都会下降，原本应该升提的脾气失去正常功能而致下陷，在盆底组织中的体现即为盆腔器官脱垂。

4.2 线粒体DNA异常与脾虚及衰老相关 线粒体DNA是线粒体独有的基因组，暴露于含有大量氧自由基的线粒体细胞质中，极易受损及突变，任何一个区域的mtDNA突变都会影响线粒体氧化磷酸化功能，并且当突变的mtDNA数目达到一定阈值后，可引起组织器官的功能异常。骨骼肌对能量的需求较高，故mtDNA突变表型往往也较易显现[26]。王晶雪等[27]通过观察POP患者子宫骶韧带中的mtDNA4977缺失水平，发现POP的患者子宫骶韧带mtDNA4977缺失较非POP患者显著增多，认为该缺失突变型mtDNA可能是导致POP的原因之一，提示mtDNA4977或许有可能成为POP的生物标记物。陈春经等[28]通过临床研究发现mtDNA拷贝数在POP患者宫骶韧带-子宫主韧带中呈下调趋势，mtDNA减少将促进机体的老化，引起盆底支持结构解剖及功能的异常。M.-J.Sun等学者[29-30]在此基础上深入研究，发现POP患者宫骶韧带中mtDNA拷贝数在绝经前后呈不同表达情况，绝经前患POP的妇女mtDNA拷贝数呈上调趋势，而绝经后则与之相反，这可能与组织修复有关。由此可见，盆底结构中mtDNA的拷贝数及突变率与POP的发生具有一定的相关性，mtDNA的异常又会导致线粒体功能失常，促进细胞衰老，导致盆底结构老化，不利于盆底结构的正常维持。

除此之外，尚有研究提示mtDNA的异常与脾虚证的发生具有相关性。王彩霞等[31]在动物试验研究中发现脾虚证大鼠体内的过氧化反应增强，导致mtDNA受过氧化损伤，在这样的环境下其易出现缺失突变，说明脾虚证与mtDNA缺失突变存在内在联系。在此之后，宋雅芳[32]、周福生[33]通过观察mtDNA多态性与脾主运化相关的线粒体生理基础与功能本质，发现脾气虚证患者mtDNA序列存在多态性改变，且在D-LOOP区突变数及突变率均较高，可能是造成脾气虚证发生的分子基础，由此可见mtDNA正常与否与脾虚证息息相关。从中西医结合的角度，笔者推测，mtDNA异常一方面直接通过拷贝数的下降及基因突变导致衰老的发生而致POP，另一方面可能通过导致脾气虚证而间接促进POP的发生与发展。

5 结论与展望

中国妇女患盆腔器官脱垂大多由于脾虚、气虚，导致脾失健运、脾气下陷而发生脱垂。从西医分子生物学的角度上来看，线粒体在盆底结构的正常维持中具有必不可少的作用。盆底结构组织中大多为肌肉、韧带、筋膜等组织，线粒体的功能正常能够保证各个组织细胞有氧呼吸、新陈代谢等功能的正常进行，有利于盆腔器官的保持，当其功能失常，盆底结构组织得不到正常的能量供应，则会导致POP的发生与发展。本文基于前人“脾-线粒体”相关理论延伸出“线粒体-脾-气虚-脱垂”思路，一从生理方面论脾与线粒体在中西医不同医学体系中具有相同的作用体现，二论线粒体功能异常可能导致“脾主肌肉”功能失常而致POP，三从能量代谢方面及基因方面，论线粒体功能异常可能通过造成“脾气主升”功能异常而致脾气虚及衰老，与POP发生发展相关。

今后的研究将从中西医结合角度，基于线粒体对盆腔器官脱垂分子生物学发病机制进行更深一步的挖掘，探索POP脾气虚证与线粒体功能异常之间的作用通路，同时研究mtDNA突变热点区域中其他序列与POP发病之间是否存在关联，了解其生物学意义，试图寻找POP的生物标记物，以期发现POP新的发病机制，为女性POP的预防和治疗提供新的思路。