洋甘菊在化疗相关口腔黏膜炎防治中的应用研究进展

赵 敏,解 东,康永姣,邬 雪,黄昱源

1.邯郸市中心医院,河北 056001;2.长春中医药大学

随着全球癌症负担的上升,癌症已经成为全球公共卫生的一项挑战。全球癌症流行病学数据库统计数据显示,2020年全球新发癌症病例1 930万例,预测到2040年,癌症患病数将增加至2 840万例[1]。化疗是癌症治疗的主要手段,口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是化疗常见并发症之一[2]。常规剂量化疗病人中OM的发生率为15%～30%;大剂量氨甲蝶呤化疗病人OM发生率为90%～100%;造血干细胞移植大剂量化疗病人OM的发生率为70%～100%[2]。OM常见症状包括疼痛、出血、溃疡,可出现味觉改变、吞咽困难、体重减轻和继发感染等并发症,延长治疗时间和住院时间,增加住院费用,甚至影响病人的生活质量[3]。以往有文献报道,使用洋甘菊、蜂蜜和姜黄素等漱口水能够防治放化疗引起的OM[4-6]。一项基于贝叶斯网络荟萃分析的研究发现,在10种漱口水中,洋甘菊是预防OM的最佳选择[7]。洋甘菊是天然产物之一,具有安全性及经济可行性[8]。国内有关洋甘菊防治化疗相关OM的研究较少,本研究检索国外相关研究,对洋甘菊的种类、作用机制、产物,干预对象、干预形式、干预时间、干预剂量、安全性、效果评价及局限性等方面进行综述,旨在为开展相关研究及临床实践提供参考。

1 OM的病理生理学

口腔黏膜上皮细胞的1个更新周期为7～14 d。化疗在杀伤癌细胞的同时会破坏快速生长的细胞,如口腔上皮黏膜细胞。OM从发生到愈合包括启动、炎症细胞因子上调、信号传递和放大、溃疡、康复[9]5个变化过程,化疗破坏细胞的脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)结构,导致细胞生长和分化能力改变,甚至导致DNA链断裂,黏膜组织中的细胞直接死亡[3]。细胞损伤后发放炎症信号传导,进一步促进细胞和组织的恶化,导致溃疡形成。若溃疡形成加上微生物的侵入,将刺激炎症反应,导致OM恶化。

2 洋甘菊的种类、作用机制及产物

2.1 洋甘菊的种类

洋甘菊属于菊科,是最古老、应用最广泛的草药。德国洋甘菊和罗马洋甘菊因形态及化学成分不同,两者用途不同,德国洋甘菊在消炎方面效果更好,常被当作药物使用[10-11]。

2.2 洋甘菊的作用机制

德国食品药品委员会批准洋甘菊用于治疗黏膜表面的炎症损伤[12]。洋甘菊提取物含有抗炎、抗真菌成分,如兰香油薁、α-红没药醇、芹菜素、芹菜素-7-葡萄糖苷、槲皮素和木犀草素等[13]。其中兰香油薁、α-红没药醇、芹菜素抗炎活性最高。兰香油薁通过增加可的松释放和减少组胺产生,对垂体和肾上腺产生影响,达到抗炎作用[14];红没药醇和氧化红没药醇通过抑制5-脂氧合酶活性,达到抗炎作用[15];芹菜素-7-葡萄糖苷通过抑制大鼠体内的黄嘌呤氧化酶和异丙苯过氧化物,达到降低大鼠皮肤炎症作用[16-17]。

2.3 洋甘菊产物

2.3.1 洋甘菊茶

Srivastava等[18]研究推荐OM病人应用洋甘菊茶漱口。德国食品药品委员会建议,150 mL沸水加3 g洋甘菊干花焖泡5～10 min制成洋甘菊茶,用于漱口[11]。Mazokopakis等[19]研究中,采用1 000 mL沸水与8 g野生洋甘菊干花焖泡15 min制成洋甘菊茶。洋甘菊茶制作简单,病人及家属居家方便操作。由于老年人对温度感知觉较差,使用洋甘菊茶漱口时应注意漱口液的温度,避免温度过高损伤口腔黏膜。

2.3.2 洋甘菊浓缩液

Fidler等[20]将100 mL水与30滴洋甘菊浓缩液混合,配制成洋甘菊漱口液。认知障碍的老年病人应在家属的帮助下购买洋甘菊浓缩液和制作漱口液。

2.3.3 洋甘菊凝胶

干燥的洋甘菊花头通常用水、乙醇或甲醛提取,当水和乙醇混合提取时两者最佳比例为1∶1[11]。Elhadad等[21]通过乙醇提取洋甘菊的浓缩液,并与水溶性黏合剂和羟丙基甲基纤维素混合,配制成洋甘菊凝胶。洋甘菊凝胶的制作需要专业的器材及技术人员才能实现。

2.3.4 洋甘菊产品

Carl等[22]采用100 mL温水与10～15滴Kamillosan Liquidum®(由洋甘菊提取物组成)混合后,对头颈部放疗病人实施口腔冲洗。王艺衡等[23]实验中对大鼠口腔溃疡的创面上涂抹复方甘菊利多卡因凝胶(商品名:甘美达),其主要成分包括洋甘菊花酊、麝香草酚、利多卡因,该产品具有方便购买、操作简单、浓度配比一致且安全可行等优点。及时使用药物能避免病人因口腔疼痛、感染等并发症再次入院,降低病人的经济负担。

3 国内外洋甘菊研究现状

3.1 干预对象

在国外洋甘菊防治化疗相关OM的研究中,研究对象多为接受大剂量氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等药物治疗的癌症病人[19,21,24],可能与该化疗药物的半衰期短有关;也可能与上述药物更易诱发OM有关。化疗药物种类多,病人感受存在个体差异,未来仍需探讨洋甘菊对防治OM的适用性。

3.2 干预形式

3.2.1 口腔涂抹

Elhadad等[21]将洋甘菊风干花加工成3%洋甘菊凝胶。选取化疗方案为顺铂+5-氟尿嘧啶或卡铂+5-氟尿嘧啶的头颈癌病人45例,平均分为3组,Ⅰ组给予常规对症治疗,包括抗真菌剂、局部麻醉剂和抗炎剂;Ⅱ组给予3%洋甘菊凝胶口腔涂抹;Ⅲ组给予病人口腔涂抹联合常规对症治疗。组内比较结果显示,外用3%洋甘菊凝胶可以降低OM的严重程度,缓解疼痛,但3组间比较差异无统计学意义,可能与样本量太少有关,建议未来加大样本量,进一步观察干预效果。另外,如何配制洋甘菊凝胶对非专业人员来说是个挑战,未来可以生产针对防治OM功效的洋甘菊凝胶产品。王艺衡等[23]用甘美达凝胶涂抹在大鼠口腔溃疡创面上,结果表明甘美达凝胶具有抗炎、止痛及促进创面愈合的功效。今后可以探讨甘美达凝胶对化疗诱导的OM的影响。Fini等[25]研究发现,在持续药物释放方面,水凝胶比漱口水更有优势,且颊黏膜是更适合涂抹的部位。OM一般好发在可移动的黏膜上,如颊黏膜、舌的两边、舌腹及软腭,很少发生在舌头背侧、硬腭或牙龈上[26],也可根据好发部位进行涂抹。

3.2.2 口腔冷冻疗法

Dos Rels等[27]研究发现,对接受5-氟尿嘧啶方案化疗的病人来说,在预防OM方面,洋甘菊冰块与水混合的漱口液优于漱口水漱口。

3.2.3 漱口

Carl等[22]应用Kamillosan Liquidum®配制的漱口液对化疗病人进行口腔冲洗发现,Kamillosan Liquidum®配制的漱口液可以降低OM的严重程度,促进炎症消散。Mazokopakis等[19]自制野生洋甘菊漱口液在1例氨甲蝶呤导致的OM病人中应用起到促进创面愈合的效果。但在Barreto等[24]的研究中,洋甘菊茶漱口并未改变OM的发生率、唾液流速及疼痛程度,该结果可能与研究对象57%为乳腺癌,52%的病人常用的药物是环磷酰胺有关。Fidler等[20]研究中,在病人接受5-氟尿嘧啶化疗期间给予30 min口腔冷冻疗法,化疗结束后,病人随机分配到洋甘菊漱口水组和安慰剂漱口水组,每天3次,持续14 d。结果显示,两组病人OM的发生率差异无统计学意义,可能是病人在化疗期间接受了口腔冷冻疗法,洋甘菊的浓度低,与口腔黏膜接触时间较短等因素有关。未来可以探讨洋甘菊凝胶、冷冻疗法、漱口及洋甘菊类产品之间干预效果的差异性。

3.3 干预时间及干预剂量

目前,国内外尚无相关指南表明具体的干预时间。Elhadad等[21]应用洋甘菊凝胶在病人化疗当天开始干预,每天涂抹3次,干预3周,涂抹后1 h内禁饮食。Carl等[22]使用Kamillosan Liquidum®配制的漱口液进行护理干预,每天至少3次口腔冲洗。Barreto等[24]给予病人每天4次洋甘菊茶漱口,每次1 min;联合每日3次饭后软毛牙刷刷牙。一项系统评价指出,在6项防治放化疗相关OM的研究中,洋甘菊漱口次数为每天1～4次[4]。一项系统评价指出,在6项防治放化疗相关OM的研究中,洋甘菊漱口浓度为1.0%～2.5%[4]。Braga等[8]探究了含有0.5%、1.0%、2.0%洋甘菊的自制漱口液对造血干细胞移植病人OM防治效果。结果显示,1.0%洋甘菊漱口液在降低OM发生率、严重程度和持续时间方面效果更优。目前,关于洋甘菊最佳干预时间及浓度的研究较少,仍需要进一步探究。

3.4 安全性

德国食品药品委员会研究表明,使用洋甘菊漱口安全可行[28]。Braga等[8]的研究表明,40例造血干细胞病人中,84%的病人能够接受洋甘菊漱口;有3人对洋甘菊漱口液感觉恶心,可能与病人化疗后恶心、味觉改变等并发症有关。Dos Reis等[27]研究中并未发现与洋甘菊相关的不良反应。

3.5 洋甘菊在癌症病人OM中的应用效果评价

3.5.1 洋甘菊具有抗炎效果

Srivastava等[29]通过细胞实验发现,洋甘菊通过抑制环加氧酶活性达到预防炎症的作用。Curra等[30]通过动物实验发现,局部应用洋甘菊主要通过减少白细胞介素-1b和肿瘤坏死因子达到抗炎作用[30]。Bhaskaran等[31]细胞实验研究发现,洋甘菊对一氧化氮的产生和一氧化氮合酶表达具有抑制作用,达到抗炎效果。

3.5.2 洋甘菊具有减轻疼痛的作用

一项关于天然产物对OM防治效果的荟萃分析中提到,洋甘菊具有减轻疼痛的作用[32]。Dos Reis等[27]研究发现,与水为原材料的冷冻疗法相比,洋甘菊为原材料的冷冻疗法可以降低口腔疼痛程度。

3.5.3 洋甘菊具有改善口干症的作用

口干会增加OM,造成吞咽困难及增加吞咽疼痛的风险[9],Valenzuela等[33]对超过6个月的口干症的病人,给予2%洋甘菊凝胶每日2次涂抹口腔黏膜,干预30 d。结果显示,安慰剂组与洋甘菊凝胶组在减轻病人疼痛、口干症状方面均有作用,干预前后比较差异有统计学意义,但组间比较差异无统计学意义。该研究中并未详细说明干预对象的疾病类型,建议今后研究可针对某种癌症类型或某种治疗方案进行干预,观察效果。

3.5.4 洋甘菊具有降低OM严重程度的作用

Pavesi等[34]从组织病理学的角度分析了洋甘菊对5-氟尿嘧啶诱导的仓鼠发生口腔黏膜炎后干预效果。研究结果显示,洋甘菊治疗组的仓鼠发生OM严重程度低于糖皮质激素治疗组,且洋甘菊治疗组的仓鼠不发生OM的概率是糖皮质激素治疗组的12倍。

3.5.5 洋甘菊具有加快OM愈合速度的作用

一项荟萃分析结果显示,洋甘菊是修复OM时间最短的天然产物之一[32]。有研究发现,与皮质类固醇比较,洋甘菊能够更快地促进大鼠舌部溃疡伤口的愈合[35]。

3.6 局限性

在防治OM方面,国内外学者越来越倾向于对天然产物的研究。国际癌症支持治疗协会(MASCC)/国际口腔肿瘤学会(ISOO)指南(2014)指出[36],审查的天然来源药物包括洋甘菊、蜂蜜、芦荟和中草药,由于证据不足,尚无指南。洋甘菊在防治OM方面显现出了一定的效果,但由于国外的部分研究结果互相矛盾,未来仍需要对不同癌症类型及化疗方案对洋甘菊的干预形式、干预浓度等因素的影响,洋甘菊凝胶及漱口液等干预方式优缺点及适用性,如何开发洋甘菊类产品等问题进行进一步探索。