靶向治疗联合免疫治疗对晚期肝癌患者疾病控制情况及血清相关指标的影响

陈芳，蔡云龙

南昌大学第四附属医院，江西 南昌 330003

肝癌为临床常见的恶性肿瘤，具有较高的患病率与死亡率［1-2］。近年，因各种致癌因素的不断增多，导致肝癌的患病人数急剧增长［3］。肝癌在患病初期缺乏特异性临床表现，致使大部分患者经临床确诊时已处在病情的中晚期，此时已错失最佳治疗时机，预后较差。因此，对肝癌做到早诊断、早治疗，对于延长其生存期至关重要［4-5］。免疫治疗属于目前临床治疗此类患者的常用措施，以卡瑞利珠单抗较为常见。卡瑞利珠单抗能够刺激患者自身的免疫系统而起到抗肿瘤功效。但晚期肝癌的病情进展较为迅速，卡瑞利珠单抗的单用效果依然存在一定的不足。肿瘤的发生、发展多依靠于新生血管的形成，而阿帕替尼为临床常见的靶向药，可抑制肿瘤血管生成。本研究以200 例晚期肝癌患者为研究对象，分析靶向治疗联合免疫治疗对此类患者的具体效用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2022 年1 月南昌大学第四附属医院收治的200 例晚期肝癌患者为研究对象。（1）纳入标准：①经病理检查证实；②未合并其余恶性肿瘤；③认知清晰，可进行正常交流；④预计生存期＞6 个月；⑤患者具有较为优良的依从性；⑥患者对本试验知晓，并自愿签订知情同意书。（2）排除标准：①合并全身性感染者；②伴有凝血功能、免疫系统异常者；③存在传染性疾病者；④伴有肝肾等脏器功能严重受损者；⑤存在血液系统疾病者；⑥合并精神疾病者；⑦对本试验所用药物过敏者；⑧近期有滥用药物史与酗酒史者；⑨存在严重的脑器质性疾病者。按随机数字表法分为两组，各100例，两组各项资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。研究经南昌大学第四附属医院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料对比

1.2 方法

对照组：静脉滴注3 mg/kg 注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg），1 次/3 周，连续治疗2 个月。观察组：在对照组用药上加以甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g）口服，0.75 g/次，1 次/天，连续治疗2 个月。

1.3 观察指标

（1）临床疗效，治疗2 个月后评估。部分缓解（PR）：≥50%病灶消失，持续4 周以上；疾病稳定（SD）：病灶减少＜50%；疾病进展（PD）：病灶增加25%以上。总有效率=PR 例数/总例数×100%。（2）免疫功能，抽取患者治疗前、治疗2 个月后的5 mL 静脉血，以3 000 r/min 的速率行10 min 的离心处理，取得血清后，以流式细胞仪（碧迪公司，型号：BD FACSCanto Ⅱ，批准文号：20152221424）测定CD3+、CD4+、CD8+。（3）肿瘤标志物，采集两组治疗前、治疗2 个月后5 mL 静脉血，取得血清后，以全自动生化分析仪（西门子公司，型号：Atellica CH 930，批准文号：20182220493）检测癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）。（4）血管内皮生长因子（VEGF）水平，治疗前、治疗2 个月后，采集患者2 mL 静脉血，分离血清，以Atellica CH 930 全自动生化分析仪检测VEGF。（5）不良反应，包含乏力、腹泻、贫血、血压上升、出血、头痛、甲状腺功能减退等。

1.4 统计学方法

选用SPSS 20.0 分析数据，计数资料例（%）表达，以χ2检验；计量资料表达，以t检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效对比［例（%）］

2.2 免疫功能

治疗后，观察组CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫功能对比（） %

表3 两组免疫功能对比（） %

2.3 肿瘤标志物与VEGF 水平

治疗后，观察组CEA、CA125、CA199、AFP、VEGF 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组肿瘤标志物与VEGF水平对比（）

表4 两组肿瘤标志物与VEGF水平对比（）

2.4 不良反应

两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应对比［例（%）］

3 讨论

肝癌为临床多发的恶性肿瘤，严重威胁我国居民的生命健康［6］。肝癌的发病机制较为复杂，临床尚未完全明晰，通常认为是由多种因素相互协同作用的结果，如肝硬化、饮食习惯等，且近年该病的患病率不断上涨。肝癌起病隐匿，且早期症状不甚明显，故极易被患者忽视，当出现典型的临床症状与体征时一般已发展至中晚期，严重影响预后［7-8］。因此，选择合适有效的方案对晚期肝癌患者行治疗，对于提升生存率至关重要。

针对晚期肝癌患者，现阶段临床多采取卡瑞利珠单抗治疗，卡瑞利珠单抗为人源化单克隆抗体，属于程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，此药物进到机体后通过同PD-1 受体结合，以此对PD-1 通路介导的一系列免疫反应行阻断，以此解除免疫抑制效应，激发机体内源性抗肿瘤免疫能力，以此发挥对肿瘤的免疫监视与杀伤作用，最终明显杀灭机体肿瘤细胞，降低肿瘤标志物水平，提高生存率［9-10］。然而，晚期肝癌的病情较为复杂，且进展较为迅速，卡瑞利珠单抗的单用难以快速控制患者病情，故临床为提升治疗功效，往往选择行联合治疗。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组；且CD3+、CD4+高于对照组，CD8+、CEA、CA125、CA199、AFP、VEGF低于对照组，提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期肝癌患者治疗中作用明显，可提高治疗效果，改善患者免疫功能，更有效的杀灭患者机体肿瘤细胞。分析原因认为，肿瘤的形成、发生与发展与新生血管的形成具有紧密联系，而VEGF 是一种多用途的生长因子，与各种肿瘤的形成有关。VEGF 可改善血管通透性，进而为肿瘤细胞的生长提供必需营养物质，加速肿瘤细胞增殖、分化［11］。而阿帕替尼是一种靶向抗肿瘤血管生成的药物，亦为激酶抑制剂，通过高度选择性地竞争细胞内的血管内皮生长因子受体2 的三磷酸腺苷结合位点，阻断酪氨酸激酶的活性，继而抑制血管肿瘤的生成与生长，降低患者机体肿瘤标志物水平［12］。本研究结果还显示，两组不良反应相当，且无须采取措施即能够自动缓解，提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼具有较高的安全性，分析可能与本研究严格控制给药剂量有关。本研究将靶向治疗与免疫治疗联用，协同增效，从不同机制发挥治疗效果，由此最大程度地杀灭患者机体的肿瘤细胞，延长其生存周期。

综上所述，靶向治疗联合免疫治疗在晚期肝癌患者中作用明显，能够改善免疫功能，降低机体肿瘤标志物与VEGF 水平，且无严重不良反应，临床应用价值较高。