椎动脉支架术后Miller-Fisher综合征叠加Bickerstaff脑干脑炎1例

姜季委，李子孝，3，董可辉，濮月华，徐俊，龚浠平

1 病例介绍

患者男性，64岁，以“突发言语不清、四肢无力、睡眠增多8天”为主诉于2022年8月18日收入首都医科大学附属北京天坛医院血管神经病学科。患者入院8天前突发言语不清，伴饮水呛咳及吞咽困难，但可理解他人言语，伴右侧口角流涎，四肢无力、走路不稳，睡眠较前明显增多，家属诉每日可睡20余小时，症状进行性加重。发病后饮食差、排尿困难、便秘。遂来我院就诊。

既往史：6月18日患者因晕厥于外院发现左侧椎动脉起始处重度狭窄，行左侧椎动脉支架（1枚）置入术，术后状态良好，未再出现头晕、晕厥，于6月30日出院，给予拜阿司匹林（100 mg 1次/日）、氯吡格雷（75 mg 1次/日）联合抗血小板，阿托伐他汀40 mg调血脂稳定斑块等治疗。既往高血压病史10年，血压最高达190/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未规律口服降压药物；糖尿病病史10年，服用阿卡波糖（50 mg 3次/日，餐中嚼服）、西格列汀（100 mg 1次/日），未规律监测血糖；陈旧性脑梗死（左侧枕叶）2年，遗留双眼向右同向性偏盲。否认吸烟、酗酒史，否认毒物接触史、药物滥用史。否认发病前2周内腹泻、呕吐、发热等感染病史。

入院体格检查：血压171/87 mmHg，心率85次/min、律齐。神经科查体：嗜睡，呼之可睁眼、正确回答问题，轻度构音障碍。双瞳孔等大正圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，双眼向右同向性偏盲，左眼睑下垂，右眼内收、外展受限，双眼水平眼震。左侧额纹浅，闭目稍有力，双侧鼻唇沟浅，咽反射消失，伸舌困难。四肢肌力4级，肌张力正常，双侧指鼻、轮替、跟-膝-胫试验欠稳准。双侧深、浅感觉未见明显减退，双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射消失，双侧Babinski征阴性。NIHSS评分7分（意识1分+凝视1分+视野1分+面瘫1分+共济2分+构音1分）。

辅助检查（2022-08-19）：血清钠离子127.7 mmol/L、氯离子92.8 mmol/L、葡萄糖7.18 mmol/L，余血常规、CRP、肿瘤标志物、甲状腺功能、肝功能、肾功能、血脂、B型钠尿肽等均未见明显异常。颅脑MRI（2022-08-20）：左枕叶软化灶，脑内多发白质病变，未见急性梗死灶（图1A～D）；颅脑CTA（2022-08-21）：基底动脉末端、左侧大脑后动脉、右侧大脑后P2段管腔狭窄、左侧大脑后动脉远端闭塞（图1E）；弓上CTA：左侧椎动脉起始处支架术后，右侧椎动脉起始处管腔明显狭窄（图1F）；CTP：脑干区灌注减低，但较周围区域未见明显低灌注（图1G～H）；颈部血管超声：双侧椎动脉起始处未见明显斑块形成，管腔内血流通畅。

图1 颅脑影像学检查Figure 1 Brain imaging examination

初步诊断：椎动脉支架术后支架内血栓或再狭窄？

治疗经过：给予拜阿司匹林（100 mg 1次/日）、氯吡格雷（75 mg 1次/日）联合抗血小板，阿托伐他汀（40 mg 1次/晚）调血脂稳定斑块，苯磺酸氨氯地平（5 mg 1次/日）控制血压，阿卡波糖（50 mg 3次/日，餐中嚼服）、西格列汀（100 mg 1次/日）控制血糖，口服+静脉补钠等治疗。

入院5天后（2022-08-23）复查血清离子：钠离子120.3 mmol/L、氯离子91.5 mmol/L。入院第7天（2022-08-25）完善腰椎穿刺，脑脊液常规：无色透明，压力200 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa），Pandy试验阴性，细胞总数1/μL，白细胞1/μL。脑脊液生化：蛋白质119.37 mg/dL（15～45 mg/dL），提示蛋白-细胞分离。脑脊液培养5天未见细菌生长。脑脊液细胞因子：IL-6 4.11 pg/mL、IL-8 96.70 pg/mL，提示存在免疫炎症反应。脑脊液感染病毒抗体：巨细胞病毒抗体IgG阳性，EB病毒抗体衣壳抗原IgG阳性，提示既往感染可能。抗神经节苷脂谱抗体（脑脊液）：抗GQ1b抗体（anti-GQ1b IgG antibody,GQ1b-IgG）（+）、抗GT1a抗体（anti-GT1a IgG antibody,GT1a-IgG）（+）；抗神经节苷脂谱抗体（血清）：GQ1b-IgG（+）、GT1a-IgG（+）、CD3-IgM（+）（图2）。肌电图：双侧正中神经潜伏期延长、传导速度下降，双侧胫神经F波潜伏期延长、H反射未引出，双侧面神经波幅下降，潜伏期延长，瞬目反射差，提示多组周围神经髓鞘及轴索损伤。

图2 抗神经节苷脂谱抗体检测（间接免疫荧光法）Figure 2 Anti-ganglioside spectrum antibody detection (indirect immunofluorescence)

综合患者病史特点：亚急性起病，主要表现为对称性四肢无力、眼外肌麻痹、双下肢腱反射消失，脑脊液出现蛋白-细胞分离现象，肌电图检查结果呈神经源性损害，病程在2周时到达高峰。考虑诊断为Miller-Fisher综合征。同时，患者存在嗜睡等意识障碍表现，脑脊液和血清学抗神经节苷脂谱提示GQ1b-IgG（+）、GT1a-IgG（+），故最终诊断考虑为Miller-Fisher综合征叠加Bickerstaff脑干脑炎。

更改治疗方案（2022-08-26）：给予人免疫球蛋白（0.4 mL/kg 1次/日，静脉滴注）5天。治疗2天后（2022-08-27）精神状态、四肢无力较前明显好转；复查离子：钠离子129.6 mmol/L、氯离子99.7 mmol/L。治疗5天后（2022-08-30），病情较前明显好转，无嗜睡，言语较入院时清楚，可搀扶行走；复查离子：钠离子133.8 mmol/L、氯离子98.9 mmol/L。入院第15天（2022-09-02），患者病情较前明显好转，遂出院。嘱其出院后继续拜阿司匹林（100 mg 1次/日）、氯吡格雷（75 mg 1次/日）联合抗血小板，阿托伐他汀（40 mg 1次/晚）调血脂稳定斑块，苯磺酸氨氯地平（5 mg 1次/日）控制血压，阿卡波糖（50 mg 3次/日，餐中嚼服）、西格列汀（100 mg 1次/日）控制血糖，甲钴胺（0.5 mg 3次/日）、维生素B1（10 mg 3次/日）营养神经。

随访：出院1个月后（2022-10-01）电话随访，患者病情明显好转，意识清，可自行行走、进食。

2 讨论

由于解剖结构、血流动力学以及术后动脉内膜损伤后修复过程中的稳态失衡等原因，椎动脉起始处血管内治疗后支架内再狭窄的发生率较高，明显增加脑梗死复发风险。既往研究表明，症状性椎动脉狭窄≥50%的患者术后6个月椎动脉开口再狭窄发生率高达67%[1]；2011年，一项纳入23项研究（712例椎动脉起始处狭窄血管内治疗患者）的系统综述表明，术后30天卒中/TIA发生率及病死率为2.8%，再狭窄率为20.8%[2]。我国临床数据显示，椎动脉开口处支架术后6个月支架内再狭窄发生率高达36.4%[3]。鉴于上述研究证据，本例患者椎动脉支架术后1月余突发言语不清、四肢无力、睡眠增多，首先考虑是否存在支架内再狭窄所致后循环脑梗死或低灌注。然而，本患者颅内血管超声和血管成像均未见椎动脉支架术后狭窄的明确证据，颅脑磁共振亦未见新发脑梗死，脑干血流灌注较周围皮质灌注未见明显下降；这些临床证据并不支持支架内再狭窄的诊断。相应的，本例患者虽无明确前驱感染史，但存在手术史，术后亚急性起病，进行性加重，出现明显左眼睑下垂、右眼内收与外展，肢体共济失调，腱反射消失，四肢肌力减退，延髓部肌肉和面部肌肉无力等症状，且在2周时达高峰；发病2周后脑脊液出现蛋白-细胞分离现象；电生理检查提示面神经、正中神经、胫神经等多组周围神经轴索和髓鞘损伤；符合《中国吉兰－巴雷综合征诊治指南2019》中MFS的诊断标准[4]。然而，MFS作为GBS的特殊亚型，并不会累及中枢神经系统，但本例患者睡眠较前明显增多，查体嗜睡，提示中枢神经系统受损，故并不能完全用MFS解释。脑脊液和血清学抗神经节苷脂谱提示GQ1b-IgG（+）、GT1a-IgG（+），结合眼肌麻痹、共济失调、肢体无力、意识障碍等临床表现，符合BBE的诊断标准[5]。同时，本例患者存在明显的周围神经改变、腱反射消失、蛋白-细胞分离等GBS的特征性表现，故不能完全由BBE解释。因此，本例患者诊断为MFSBBE叠加综合征。

MFS是以眼肌麻痹、共济失调和双下肢腱反射消失为三大主征的特殊类型GBS，临床较为罕见[6]。BBE是一种十分罕见的，以急性发作眼外肌麻痹、共济失调和意识障碍为主要表现的自身免疫性脑炎；有学者认为是MFS的中枢变异亚型[7]。从临床特点来看，MFS、BBE和GBS具有高度相似性，多存在前驱感染史、手术史，急性起病，表现为四肢肌肉和咽喉部肌肉无力、多组周围神经受累等；但又各有特征：如GBS的蛋白-细胞分离，MFS的双下肢腱反射消失、共济失调，BBE的意识障碍等。由此，国外可见个案报道MFS-BBE[8]、MFS-GBS[9]、BBE-GBS[10]，以及MFS-BBE-GBS[11]叠加综合征，临床特点也表现为上述症状各种排列组合。这些使得该病临床症状多样、不十分特异，容易误诊、漏诊。基于上述研究证据，有报道将MFS、BBE和GBS视为同一连续疾病谱不同阶段的临床亚型[12]。相应的，GQ1b抗体的发现和疾病对免疫球蛋白的良好反应更提示上述三种疾病亚型的共同病理生理学基础和免疫机制，有学者将这一连续疾病谱称为GQ1b抗体综合征[13]，有效深化了传统意义上对GBS的理解，也将这一概念做了外延。本例患者虽无明确的前驱感染史，但手术后1月余突发嗜睡、四肢无力、双侧周围性面神经瘫、眼外肌麻痹、共济失调、双下肢腱反射消失，肌电图提示周围神经脱髓鞘改变，GQ1b抗体阳性，符合MFS和BBE的叠加表现，亦可称GQ1b抗体综合征。

研究表明，人颅神经和脊神经根提取的神经节苷脂组分分析结果表明，动眼神经、滑车神经和外展神经的GQ1b含量明显高于其他颅神经和周围神经[14]。免疫组织化学研究显示，抗原聚集在支配眼肌的颅神经髓鞘和背根神经节中的大神经元亚群中[15]。各种原因如空肠梭菌感染、创伤、手术等，能够触发GQ1b-IgG抗体产生，与这些区域的抗原结合；这也解释了MFS和BBE患者常见眼肌麻痹和共济失调的潜在发病机制。此外，有研究表明，GQ1b抗体和GT1a抗体是GBS相关疾病（经典GBS、MFS、BBE等）中最常见的抗糖脂抗体[16]；眼肌麻痹和嗜睡与GQ1b和GT1a抗体显著相关[17]，与本例患者临床表现和脑脊液结果相一致。

综上所述，本病例强调了MFS、BBE和GBS可能是同一疾病的不同亚型，GQ1b和GT1a抗体揭示了这些疾病亚型的共同病理生理机制。提示医师，在临床上遇到MFS、BBE和GBS叠加、交叉的临床表现，即周围和中枢神经系统同时受累的患者时，要考虑到GQ1b抗体综合征可能，尽快给予免疫球蛋白治疗以改善患者预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。