维持性血液透析患者血清镁水平与死亡的相关性研究

王 洁 杨 政 仲 李 谭富媛 石占利 李志会

维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是尿毒症患者的常规治疗方式，当前血液透析技术相对成熟，但该类患者死亡风险依旧居高不下，5 年生存率在35%～45%，其中54%的死亡由心血管疾病引起[1]。镁是人体内含量第四的阳离子，透析患者低镁血症的风险发生率较高，而镁在心血管系统的功能维持中充当着重要的角色。研究显示，在心血管疾病患者中，血镁浓度降低者心血管死亡及全因死亡明显升高，提示镁缺乏可能是导致心血管事件增加的原因之一[2]。而血清镁离子水平是否与MHD患者死亡独立相关的临床研究仍不多。本文旨在探讨MHD 患者血镁水平及其死亡的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年6 月至2017 年12 月于杭州市红十字会医院血液净化中心行规律血液透析的患者222 例。纳入患者中位血镁水平0.94（0.84，1.04）mmol/L，按四分位数分组如下：第一分位组：<0.84 mmol/L，第二分位组：0.84～0.93 mmol/L，第三分位组：0.94～1.03mmol/L，第四分位组：≥1.04mmol/L。本研究严格遵循伦理委员会相关标准，经医院伦理委员会审核通过（审批号：2023 研审第043 号）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）透析年龄超过半年；（3）临床资料完整。排除标准：（1）严重感染；（2）肿瘤；（3）联合腹膜透析的患者。

1.3 透析方法 本中心采取贝朗/费森尤斯/金宝等品牌透析机，透析器为单次使用，透析器面积1.4～1.6 m2，入组患者均予碳酸氢盐透析，频率3 次/周，单次透析时长3～4 h，血流速度200～300 mL/min，透析液走速500 mL/min，透析液中镁离子浓度0.5 mmol/L。

1.4 观察指标 采集患者的一般资料，包括性别、年龄、透析龄、高血压糖尿病病史，及单次透析前血清钠、镁、钙、磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）、三酰甘油（TG）、C 反应蛋白（CRP）、白蛋白和血红蛋白浓度，本单位检验科采用二甲苯胺蓝法检测血镁浓度。所有患者随访5 年，记录期间死亡或中途转腹透、肾移植、失访患者。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。各组患者生存率采用Kaplan-Meier 法比较，镁与死亡的相关性因素采用Cox 回归模型分析，影响低血镁的因素采用Logistic 回归分析。以P<0.05 认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 人口学及临床资料比较 共222 例患者纳入本研究，年龄（68.11±14.15）岁，男128 例，占57.7%，中位透龄68（39，99）个月，伴糖尿病102 例（45.9%），高血压118 例（53.2%），左室肥厚74 例（33.3%）。四组组间年龄、合并高血压比例、血电解质（钾、钙、磷）水平、血清白蛋白水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），而男性占比、合并糖尿病比例、透龄、血钠、iPTH、TG、CRP、血红蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 四组维持性血液透析患者临床及实验室参数比较

2.2 血镁与死亡的相关性 至随访结束，死亡98 例（44.1%），转腹膜透析1 例（0.5%），肾移植3 例（1.4%），失访23 例（10.4%）。Kaplan-Meier 生存曲线显示，第一分位组即低血镁浓度组生存率最低（Logrank 检验χ2=13.110，P=0.004），见图1。

图1 生存曲线（Kaplan-Meier 生存分析）

将年龄、性别、糖尿病、高血压、血钠、血钾、血钙、血磷、血镁、iPTH、TG、CRP、血白蛋白和血红蛋白各项指标分别作为自变量，以死亡为观察事件，进行单因素Cox 回归分析，选取其中P<0.15 的因素纳入多因素Cox 比例风险模型。结果发现，年龄（P<0.001）、高血压（P=0.005）、糖尿病（P=0.006）、血磷（P=0.125）、血镁（P=0.006）、白蛋白（P＝0.031）满足筛选条件。将镁作为连续变量和分类变量，经多因素校正的Cox 回归分析提示高血镁水平是此类患者全因死亡的保护性因素（HR=0.113，95%CI：0.016～0.789，P=0.028），年龄及糖尿病病史是MHD 患者死亡的危险 因 素（HR=1.053，95%CI：1.030 ～1.076，P<0.001；HR=1.651，95%CI：1.005～2.714，P=0.048），见表2。

表2 MHD 患者死亡的危险因素分析（Cox 回归模型）

2.3 低血镁发生的危险因素分析 单因素分析后，将有意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析，我们发现糖尿病（OR=3.462，95%CI：1.068 ～11.222，P=0.038）、高血压（OR=4.483，95%CI：1.331～15.102，P=0.015） 及低血钾水平（OR=2.486，95%CI：1.106～5.589，P=0.028）均是影响血清镁＜0.84 mmol/L 患者结局的独立危险因素，见表3。

表3 血镁＜0.84 mmol/L 的相关因素分析（Logistic 回归模型）

3 讨 论

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是危害人类健康的一种常见病，最新流行病学调查显示我国CKD 患病率为8.2%[3]。MHD 是终末期肾脏病患者主要的维持生命方式，目前透析患者的死亡率高，在发达国家大约1/4 的血液透析患者在开始治疗1年内死亡，发展中国家比例更高[4]。MHD 患者常并发高钾血症、贫血、骨矿物质代谢紊乱、内环境紊乱等，该类患者常见的死亡原因依次为心脏疾病、脑血管意外以及感染。

镁是体内重要的阳离子，99%的镁在骨骼系统中，参与大约80%的人体代谢过程。在生理条件下，大约59%～72%的镁以离子形式存在，5%～11%以复合形式存在（包括碳酸氢盐、磷酸盐、柠檬酸盐等），23%～31%以蛋白质结合（主要是白蛋白）形式存在[5]。游离镁的量主要取决于蛋白质结合的量，亦取决于pH 值，因此，在血液透析患者血液中的镁离子可能会有很大差异，这是由于营养状况和酸碱紊乱不同所致。

近年来，MHD 患者的镁代谢问题越来越多地被研究者们发现并关注。MHD 患者中低镁血症和高镁血症均可导致各系统功能障碍，例如心律失常、神经精神疾病和呼吸抑制等。Sakaguchi 等[6]研究显示，血清镁浓度与血液透析患者预后相关，并描述了血清镁浓度与死亡的U 形曲线图。美国一项对血透患者进行的大型观察性研究也表明，较高的血清镁水平与较低的死亡风险相关[7]。一项循证研究亦表明，镁浓度与全因死亡率、心血管死亡率呈负相关，补充镁可能改善CKD 患者的死亡风险[8]。本研究通过回顾性分析222 例MHD 患者的相关资料，Kaplan-Meier生存曲线提示第一分位组即低血镁水平组患者生存率最低，故极低的镁水平与患者死亡风险具有相关性，而相对较高血镁水平是MHD 患者全因死亡的保护性因素，该结果与上述研究结果均相符。我们还发现年龄及糖尿病是MHD 患者死亡的危险因素。Rodelo-Haad 等[9]研究表明，低镁水平加剧了磷酸盐管状负荷引起的“抗衰老”蛋白Klotho 损耗。Lo 等[10]也发现，预防低镁血症可能对老年患者的衰老过程产生积极影响，这可能也是低血镁影响患者结局的重要原因之一。另外，本研究结果提示第三分位组患者生存率最高，最高血镁水平组生存率亦有下降，故一味追求补充血镁至高水平并不合理，至于最优血镁水平尚无定论，也缺乏相关指南。有研究也证实，镁补充试验与预期并不一致，增加了镁过量的潜在不良影响[11]。就临床而言，MHD 患者最佳的血镁控制范围亟需更多大型随机对照研究论证。

由于低镁血症与多种因素相关，包括全身营养不良、炎症感染状态等，一些研究也提示低血镁与死亡的相关性通常与营养不良-炎性综合征相关[12]，但本研究中单因素Cox 回归分析显示低白蛋白血症与MHD 患者死亡相关，进一步多因素校正后未发现血CRP、血白蛋白与MHD 患者死亡的相关性，这可能与数据来源单一、样本量小等都有关系。

本研究发现，低镁血症易出现在高龄、低血钾、低血钙、低血磷、低血清白蛋白及伴有高血压的MHD 患者中，低镁血症发生的独立危险因素有糖尿病、高血压及低血钾水平。目前的文献表明，镁可能对心血管系统具有保护作用，在一般人群中进行的研究结果表明，低血清镁水平与糖尿病及动脉粥样硬化、高血压、左心室肥大等心血管事件之间存在潜在关联[13]。镁缺乏与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关，它是参与糖代谢的必需酶辅助因子，低镁血症与糖尿病的发病率明显相关[14]。从机制上讲，正常的镁稳态对胰岛素信号、胰岛素受体激酶磷酸化、胰岛素受体后作用、胰岛素介导的细胞葡萄糖摄取和胰高血糖素调节是不可或缺的[15]。一项荟萃分析显示，口服镁补充剂和适当的调整饮食方案可以改善2 型糖尿病患者的胰岛素敏感性和代谢情况[16]，而具体的补充剂量及血镁合理的控制范围仍不够明确。

本研究为观察性研究，存在一定的局限性：（1）数据来源为单中心；（2）血镁为基线水平，没有评估其动态变化；（3）没有对血镁进行干预。针对上述不足以及最优的血镁范围指导临床尚需进一步研究。综上，本研究主要讨论了血镁与MHD 患者全因死亡的相关性，研究显示相对高的血镁水平是MHD 患者全因死亡的保护性因素。