疫后临床试验加速“越关山”

文/本刊记者 黄柳

《柳叶刀》表示，政府对临床试验过于繁重的要求或错误的强调，导致很多创新研究未能充分发挥潜力。

以梅奥、克利夫兰诊所为代表的大型医疗机构，近年来日益重视临床试验工作机制的革新。

根据《柳叶刀》7月15日刊的报道，2023年5月，一份受英国政府委托由独立第三方编写的报告直指英国临床试验生态系统陷入官僚主义和低效延误的泥潭。该报告指出的英国相关工作体系主要缺陷还包括：带商业性质的临床试验活动缺乏透明度；对欠佳的临床试验缺乏问责制；国家医疗服务体系（NHS）没有系统地优先考虑研究；卫生保健工作人员和组织缺乏参与研究的动力；临床医生和患者之间的许多互动中缺少关于研究的直接交流；未能充分利用NHS系统中的大量数据资产；在提供试验方面过于依赖医院环境。

疫情凸显效率重要性

之所以在全球疫情的尾声启动这一调查并在2023年春天发布，《柳叶刀》报道表示，新冠疫情突出了临床试验提质加速的必要性与挑战性，“许多小型、低质量的试验在疫情中展开，一些所谓的治疗方法在大肆宣传中得到了广泛应用，与此同时，一些大型随机试验成功地为疫苗和治疗方法提供了结果，挽救了世界各地许多人的生命。”

作为全球规模最大、成果最多的针对COVID-19住院患者的临床试验之一，2020年，英国RECOVERY试验对洛匹那韦·利托那韦治疗作用的评估提供了更有力的证据。该试验入组了来自英国176家医院的5040名患者（男性3077名、女性1963名），研究参与者的平均年龄为66.2岁。

尽管在应急状态下建立，但旨在为患者和医护人员提供实用和方便的RECOVERY试验，很好地利用了分布广泛、常规可收集的医疗保健数据，《柳叶刀》报道对这一工作机制予以高度认可，且援引美国食品药品监督管理局（FDA）官员所指出的观点，“精简和质量并非对立关系”。

但作为此次报道的主要对象，独立第三方、James O’Shaughnessy勋爵受英国政府委托编写的关于商业临床试验的报告指出，相比较2017—2018年期间，2021—2022年间由行业主导的临床试验数量减少了40%以上，临床试验启动时间，即从向药品和医疗保健产品监管局（MHRA）提出申请到首次给药，在疫情之前的时间跨度就已经长达250天。与此同时，英国对全球临床试验招募的贡献为2%，仅为波兰和德国的一半左右。

James O’Shaughnessy勋爵主持的报告中提出了27项改进建议。27条建议未被明确列出，报道称其中主要建议旨在提高MHRA首次试验授权的速度和质量，建立一个协调性更强、不局限于NHS临床试验合同机制的审批程序，提高临床试验性能数据的收集质量，改善患者获得临床试验的机会，建立一套与NHS和英国生命科学优先发展目标相一致的临床试验加速网络。

2020 年9 月18日，时任英国首相鲍里斯访问牛津大学詹纳研 究 所（Jenner Institute）的实验室，并和这里从事新冠疫苗开发研制的科学家进行交流。

最新的工作进展，报道列举出招募了14万名参与者参与的NHS-Galleri早期癌症检测试验，“这项试验正基于James O’Shaughnessy报告中指明的跨商业、非营利机构、NHS、政府和患者组织之间创新型合作伙伴关系。”更令业界欣慰的是，英国政府对James O’Shaughnessy的报告的反应是较为积极的，尽管该报告建议的建立8～10个旗舰“临床试验加速网络”在政府承诺中打了折扣，但2～3个站点和网络的建设，不仅有助于改善健康的成果达成，还提供了创收和发展英国生命科学部门的机会。

寄望更可及与更高效

继2020年发布促进临床试验效率提升相关建议草案后，美国FDA在2023年5月发布了更新版“致利益相关方的建议书”。FDA在新闻稿中表示，通过减少临床试验参与者的障碍，期待多中心的研究可以在广度与覆盖人群多样性上有更大提升，以提高罕见病用药等的试验效率，也希望更多行动不便的患者可以被纳入其中。FDA同时明确，开展多中心研究仅需要本地的机构满足实验开展的条件，而不需要建立专门的研究型医疗中心，哪怕受试者因行动不便躺在家里，如果研究人员可以对其进行连续性的临床探访，包括应用远程医疗的工具，这也是符合要求的。

尽管都受到全球新冠疫情的影响，以及对疫情中新药研发速度和效率的警醒，但美国政府和业内人士对临床试验的关切点显然有别于英国。

在美国，临床试验覆盖人群的多样性被重点强调。“美国最佳医院排行榜”的评选方——《U.S.News &World Report》于6月18日刊发的一篇报道援引了一份总结性报告：在2015年至2019年间，FDA审查批准的药物临床试验中，涉及近30万名药物试验参与者，其中，黑人或非裔美国人仅占7%，西班牙裔占13%，亚裔占11%，白人占比为绝大多数，比例高达76%。

这同一份报告还揭示，在美国本土的临床试验和研究中，黑人或非裔美国人的参与率就上升到16%，高于该国黑人人口的比例。由于一些参与者的种族数据缺失，拉丁裔的参与率上升到15%，接近该群体目前约19%的人口份额。与此同时，亚裔受试者的比例在美国本土仅占2%，低于实际约5.4%的占比，且亚裔人群在全球药品试验中的参与率其实高达11%。

FDA发言人表示，“试验参与者的结构应该要反映出药品实际使用者的人群构成，FDA批准一个药品，正是基于该药品对不同的种族都是有效的。”

上述文章列举了某知名跨国药企的一款有助于控制成人2型糖尿病血糖水平的药品。该药在2022年5月获得FDA批准上市，但披露的资料显示，其全球试验中，黑人仅占参与者的4%，白人占比则高达80%。根据美国疾病控制与预防中心CDC的估计，从2017年1月到2020年3月，美国超过17%的黑人成年人患有糖尿病，而白人成年人的这一比例约为14%。

克利夫兰诊所妇女心血管中心主任、该诊所心血管医学部首席质量官Leslie Cho博士就坦言：“临床试验中的种族多样性是一个巨大的问题。”

如何提高可及性

克利夫兰诊所的Cho博士在《U.S.News&World Report》报道中还介绍，卫生系统为招募更多种族和少数民族患者而采取的方法包括在不同层面雇用试验调查员和护士队伍，以及在这些社区居民聚集地开展更多的外联活动。她说，通过解释参与临床研究如何使患者受益来建立信任也是关键。

“大多数人不会从医生那里了解临床试验”。美国多中心试验与研究联盟的联合创始人兼联合主席Craig Lipset说,“作为一名患者，你必须碰巧去看一位医生，而这位医生恰好是一项对你来说合适的试验调查员，这是多么凑巧的事情，发生的概率并不高。”

在美国，为覆盖少数族裔患者，有一些新的招募方法开始实施，比如发动社区力量，或者利用教堂、理发店招募黑人患者。

梅奥诊所癌症综合中心实践创新和平台主席、梅奥数字健康中心家庭护理医学主任Tufia Haddad博士则表示，利用远程监测收集和评估居家治疗患者的数据帮助到了她的团队，大家正考虑将该模式扩展到临床试验，希望让代表性不足的人群更容易获得研究。

反对的声音也很快出现。南卡罗来纳医科大学医学院副教授Jennifer Dahne和纽约州立大学水牛城分校心理学系教授Larry Hawk最近在《美国医学会杂志》JAMA上写道，虽然权力下放有可能解决临床试验中的不公平问题，但对数字工具的依赖可能会将这些方法本应覆盖的社区排除在外，因为“许多在健康资源获取中处于劣势的群体对技术的接受程度也较低”。

越来越多相关方参与

数据显示，在2022年FDA批准的10种新型癌症疗法中，黑人参与关键临床试验的比例从0到8%不等。尽管美国白人在该国新发病例中的比重略高于其他族裔，但黑人死于癌症的比率更高。

非政府组织“勇敢面对癌症”（Stand Up To Cancer）正是一家专注致力于癌症临床试验者多样性的机构。

该机构通过资助芝加哥、达拉斯、洛杉矶和费城四个城市的团队，研究如何提高代表性不足社区成员在药物试验中的参与率。根据《U.S.News &World Report》的报道，2023年初，各小组正在审查的战略侧重于通过教育、外联和患者支持来提高参与度。一个专注于洛杉矶郊县某社区的团队也探索了远程进行试验的可行性，而不是在集中的研究地点进行试验，希望形成更具复制性的策略，减少潜在参与者加入试验的相关障碍。

《柳叶刀》的报道则表示，许多颇具潜力的创新药物或医疗技术没能进入后期试验、没能走向临床，这确实受到当局对临床试验监管方式的影响，过于繁重的要求或错误的强调，减少了可用于许可和临床决策的证据的规模、相关性和质量。

七国集团G7目前正联合呼吁修订《临床试验实践指南》“Good Clinical Practice”，引导各国相关机构重点关注对产生干预效果的可操作信息等重要内容，而不是易于检查但不太相关的内容，强调原则和目的，而不是过程。良好的随机临床试验原则需要与现在和未来的不同背景保持相关性，并让方案设计与主导试验的人能够部署最适应环境的方法。

为临床试验提供更多的指导意见，以在全球范围内更好地开展随机临床试验。据悉，在总部位于英国、旨在保护和改善人类和动物健康的研究提供资金的惠康信托(Wellcome Trust)以及比尔及梅琳达·盖茨基金会（Bill&Melinda Gates Foundation）的支持下，负责指南修订的一个跨部门、跨国工作组（Good Clinical Trials Collaborative）已经成立并开始工作，他们在2022年提出了“好的临床试验”5项基本原则，并在机构官网由工作组负责人Nick Medhurst以署名文章的形式发布。