2003—2022年中医药干预帕金森病研究热点及趋势可视化分析

廖倩 ，李新龙 ，黄祥辉 ，张根明

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700； 2.福建中医药大学，福建 福州 350000

帕金森病是神经系统常见病，据估计，我国帕金森病患者呈现年轻化趋势[1]，可能在2030年增至494万人[2]。帕金森病以震颤、运动迟缓和肌强直等运动症状及其他非运动症状为临床特征，其诊疗涉及神经科、心理科、康复科和针灸科等多学科内容[3]。中医药治疗帕金森病临床疗效显著[4]，在病因病机、疗效作用和发病机制等方面已开展大量研究并取得诸多成果。为进一步了解该领域的研究热点及趋势，本研究采用文献计量学及知识图谱可视化软件分析近年中医药干预帕金森病研究文献，为相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed），以“中医/中药/中医药/中药提取物/针灸”+“帕金森病/震颤麻痹/原发性帕金森病”等为主题词对文献的篇名、关键词和摘要进行检索。检索时间范围为2003年1月1日—2022年3月15日。检索日期为2022年5月3日。

以CNKI为例，检索式如下：(SU %= ( 中医+中药+中医药+中西医+中草药+中药提取物+中草药提取物+针灸+针刺) OR TKA = (中医+中药+中医药+中西医+中草药+中药提取物+中草药提取物+针灸+针刺) ) and SU %= (帕金森病+帕金森氏病+震颤麻痹+原发性帕金森病+自发性帕金森病)。语言限定为中文，文献类型选择期刊论文。

1.2 文献筛选

采用NoteExpress3.6.0.9155软件对文献进行去重，并阅读题名、期刊名、摘要进一步筛选。纳入标准：①帕金森病中医药相关文献；②文献类型包括实验研究、临床疗效观察、名医经验总结、病案报道等；③题录信息完整的文献。排除标准：会议论文、声明、人物专访、新闻报纸、诊疗规范、养生科普、综述、系统评价、Meta分析、文献计量学类文献。

1.3 数据处理

来源期刊名称预处理：将期刊曾用名规范为现用名，如《中医药学刊》规范为《中华中医药学刊》，《湖北中医学院学报》规范为《湖北中医药大学学报》。

关键词预处理[5]：①拆分。进行最小完整意义拆分，保留具有实际意义的最小完整词汇，如“辨证施护”拆分为辨证论治、护理。②剔除。剔除与检索策略相关的关键词、部分通用表述或无特定含义的关键词及实验动物相关词汇，如“帕金森病”“中医药”“作用机制”“大鼠”等关键词。③统一。参考相关教材及指南对证型、治法、方药等关键词进行统一，如将“不寐”“帕金森病失眠”统一为“睡眠障碍”，“针灸疗法”“针刺”“针灸治疗”统一为“针灸”，“电针疗法”“电针治疗”统一为“电针”，“肝肾亏虚”“肝肾阴虚”统一为“肝肾不足”。④合并。将该领域的具体分子物质统一为上级概念，如“IL-6”“IL-1β”统一为“炎症因子”，将具体的信号通路分子合并为“信号通路”。以上关键词数据处理均通过VOSviewer软件的thesaurus_terms.txt文件和CiteSpace的软件alias、exclusion文件中编辑代码完成。

1.4 数据分析

将筛选后的题录数据导出为VOSviewer1.6.18和CiteSpace5.8.R3软件可识别的格式。利用VOSviewer1.6.18软件构建作者合作网络。根据普赖斯定律[6]：N=0.749确定核心作者发文量，Mmax表示最高产作者的发文数量，发文量超过N的作者为核心作者，分析类型（Type of analysis）选择作者合作（Co-authorship、Authors），设置作者发文阈值为N。利用VOSviewer1.6.18构建关键词共现网络，分析类型（Type of analysis）选择关键词共现（Co-occurrence、Keywords），设置关键词出现最小频次为5；对纳入的关键词进行聚类分析，聚类分辨率设置为1.0，最小聚类大小设置为24，合并小的聚类；在此基础上构建时间叠加网络。利用CiteSpace5.8.R3软件对关键词进行突现分析，设置时间分区（Time slicing）为2003年1月—2022年3月，时间切片（Years Per Slice）为1，节点类型（Node Types）为Keywords，修剪方式（Pruning）为Pruning sliced networks法。

2 结果

2.1 发文时间分布

共检索到文献7737篇，其中CNKI 2100篇，Wanfang Data 2063篇，VIP 1900篇，SinoMed 1674篇，经NoteExpress软件与人工剔重及筛选后共纳入2270篇文献。发文时间分布见图1，发文量总体呈波动增长趋势。2022年截至3月15日发文47篇，根据发文趋势，估计2022年发文量约188篇。

图1 2003—2022年中医药干预帕金森病研究文献发文时间分布

2.2 核心作者

纳入文献涉及作者4972位。根据普赖斯定律计算得N=5.95≈6，发文量≥6篇者共160位，发文量前5位作者为何建成（63篇）、马骏（49篇）、雒晓东（39篇）、杨明会（39篇）、袁灿兴（34篇）。利用VOSviewer绘制核心作者合作网络，见图2。可以看出，该领域形成以何建成、马骏、雒晓东、杨明会等为学术带头人的科研团队。

图2 2003—2022年中医药干预帕金森病研究文献作者共现网络（发文量≥6篇）

2.3 来源期刊

涉及期刊400种，发文量前10位来源期刊见表1。

表1 2003—2022年中医药干预帕金森病研究文献来源期刊（前10位）

发文量前10位的来源期刊共刊载410篇论文，占18.06%，其中《中西医结合心脑血管病杂志》发文最多（55篇）。

2.4 关键词

纳入文献共包含2536个关键词，出现频次前10位的关键词包括针灸（256次，10.09%）、抑郁（127次，5.01%）、电针（108次，4.26%）、细胞凋亡（106次，4.18%）、便秘（90次，3.55%）、氧化应激（87次，3.43%）、睡眠障碍（86次，3.39%）、临证经验（85次，3.35%）、肝肾不足（77次，3.04%）、TH（酪氨酸羟化酶）（75次，2.96%）。对频次≥5的关键词构建共现聚类网络，见图3。

图3 2003—2022年中医药干预帕金森病研究文献关键词共现聚类网络（频次≥5）

纳入关键词形成4个聚类，每个聚类由24～49个节点组成。聚类#1以“细胞凋亡”为核心关键词，主要涉及氧化应激、酪氨酸羟化酶、行为学、神经保护、信号通路、炎症因子、线粒体、黑质、α-突触核蛋白等方面；聚类#2以“便秘”为核心关键词，主要涉及肝肾不足、护理、睡眠障碍、临证经验、滋补肝肾等方面；聚类#3以“针灸”为核心关键词，主要涉及抑郁、认知障碍、吞咽障碍、运动功能、生活质量等方面；聚类#4以“电针”为核心主关键词，主要涉及头针、针药并用、炎症、纹状体、百会、太冲等方面。

对关键词构建时间叠加视图，见图4。关键词出现时间由关键词所属文献年份的平均值确定。由图可知，一氧化氮、三七总皂苷、头针、Bcl-2为2012年以前的研究热点；自噬、信号通路、网络药理学、肠道菌群、α-突触核蛋白、微小RNA为2018年以后的研究前沿。

图4 2003—2022年中医药干预帕金森病研究文献关键词共现时间网络（频次≥5）

利用CiteSpace对关键词进行突现分析，共发现20个突现词，见图5。其中以针药并用突现强度最高，从2013年持续至2016年。头针、纹状体、行为学、细胞凋亡、茶多酚、电针、一氧化氮、黑质、白藜芦醇为2012年以前的突现词；护理、针药并用、临证经验、葛根素为2012—2018年的突现词；睡眠障碍、肠道菌群等为2018年以后的突现词。

图5 2003—2022年中医药干预帕金森病研究文献突现关键词

3 讨论

VOSviewer软件提供网络可视化、叠加可视化及密度可视化3种模式，且具有缩放、滚动和搜索的功能，便于详查图谱某区域，对于处理数据量较大图谱有显著优势[7]。CiteSpace软件突变词探测功能可直观呈现主题词的时间演变规律[8]。本研究结合2款软件优势，对近年中医药干预帕金森病研究文献进行梳理。

该领域发文量总体呈上升趋势，表明中医药干预帕金森病相关研究已具有一定热度，仍处于不断探索中，发展前景广阔。文献主要发表在中医领域高水平期刊，其中《中西医结合心脑血管病杂志》《中医杂志》《辽宁中医杂志》是发文量前3位的来源期刊，其刊载文献侧重于帕金森病相关的药理学及临床试验研究，重点关注凋亡、氧化应激、信号转导、自噬等内容。说明这些主题是该领域期刊主要报道方向，对今后研究选题具有较高的参考价值，可能受到更多学者的关注。目前中医药干预帕金森病领域已形成稳定的研究团队，但团队间连接较少，仅杨明会团队与雒晓东团队、马骏团队与赵杨团队间存在相对较多连线，其他团队多构成单独聚类，暂时还未形成紧密的网络连接。最高发文量核心作者何建成团队对帕金森病的研究较为全面，自2019年开始研究复方地黄方和复方地黄颗粒的作用靶点，关注Wnt/β-catenin信号通路[9]及中医证候量表的信度与效度评价[10]，该团队还提出分阶段辨治帕金森病的观点，认为该病初期以肝肾阴虚、虚风内动为主，中期为气阴两虚，晚期以阴阳两虚、痰瘀毒互结为主[11]。马骏团队致力于电针相关研究，阐释电针通过多靶点、多途径治疗帕金森病的效应机制[12-13]。杨明会团队较早提出肾虚血瘀是本病的基本病机，强调补肾活血法的运用[14]，并围绕补肾活血饮和补肾活血颗粒开展大量临床观察及动物实验[15]，对补肾活血法的有效性及具体分子机制进行验证。由于核心团队的研究方向各有侧重，加上地域限制，团队间学术交流尚不足，缺乏广泛的大规模合作。

从关键词聚类网络可知，针灸、电针、细胞凋亡、氧化应激、信号通路、抑郁、临证经验等关键词的节点最为突出，提示针灸治疗、作用机制、经验总结等是当前研究的热点内容。针灸在国际范围内已被广泛地运用于治疗包括帕金森病在内的神经系统疾病中。一项针灸治疗帕金森病的系统评价显示，针灸能显著改善运动迟缓、肌强直和姿势步态[16]。研究表明，电针可显著减少内质网相关蛋白在黑质区的表达，保护多巴胺能神经元[17]。不同方法针灸均可提高黑质合成多巴胺的功能，减少细胞凋亡，上调酪氨酸羟化酶表达，其中以头针+电针效果最为明显[18]。

关键词时间叠加视图和突现分析视图体现该领域的研究热点演变及研究趋势。机制方面，随着分子生物学的发展，对作用机制的研究较前期更为深入，炎症因子、自噬、微小RNA、α-突触核蛋白、信号通路和肠道菌群相关研究逐渐成为热点和前沿。研究主题方面，逐渐重视临证经验的总结，网络药理学是近年来新兴的研究方式。证型方面，有研究者认为α-突触核蛋白对多巴胺神经元的毒性作用类似于中医“毒邪”之顽固难愈，α-突触核蛋白诱导的神经炎症与热毒致病相似[19]，今后从毒邪论治帕金森病可能受到更多关注。治疗重点方面，从关注患者的运动症状逐渐趋于关注患者的非运动症状，包括精神心理状态、睡眠质量、认知功能和自主神经症状。本病非运动症状常伴随疾病整个病程，也可早于运动症状之前出现[20]，可严重影响患者的生活质量，目前已经成为临床治疗的难点和热点。中医药以其特有的辨证体系，在改善睡眠、稳定情绪、提高认知方面具有独特的优势，该领域现已广泛开展动物实验、疗效观察、系统评价和经验传承等多种形式的研究，仍有深入挖掘的空间。中药有效成分方面，学者对中药单体开展大量实验研究，说明正在对帕金森病的新药研发进行努力探索。研究的中药单体以三七总皂苷、红景天苷、黄芪甲苷、姜黄素、虫草素和松果菊苷为代表。有研究提示，三七总皂苷能透过血脑屏障进入脑内，降低天冬氨酸和谷氨酸浓度，增加甘氨酸、牛磺酸和γ-氨基丁酸浓度，进而发挥神经保护作用[21]；有研究者将三七总皂苷制备成水包油型微乳，可改善三七总皂苷口服易受胃肠道环境破坏而影响吸收等问题[22]。提高中药脑内生物利用度和新型给药系统的相关研究或可成为研究趋势。

本研究利用VOSviewer和CiteSpace对中医药干预帕金森病领域的研究概况、热点演变及趋势进行分析。针对目前研究情况，提出以下建议：①积极开展团队间的合作，提倡多学科、多机构及跨地域合作，鼓励进行多中心、大样本的随机对照研究；②加强对早期帕金森病的研究，充分发挥中医药“未病先防，既病防变”的治疗理念，同时发挥中医药的增效减毒作用，延长药物的有效期，延迟药物加量，降低运动并发症的发生率，努力提高患者的生活质量；③对生物活性和安全性不明确的中药有效成分，可通过结构修饰或改进剂型的方式提高药物生物利用度、增加药物稳定性[23]，对于活性及安全性明确的有效成分可积极进行单一成分的新药成药开发。由于本研究仅对常用的中文期刊数据库进行检索，未纳入英文数据库文献，结果存在一定局限性，今后将进一步完善文献收集工作，从而更全面呈现中医药干预帕金森病领域的研究情况。