米卡芬净诱导的肾移植术后血栓性微血管病1例分析

2023-09-25陈婷婷许青李晓宇许明

上海医药 2023年17期

陈婷婷许青李晓宇许明

（复旦大学附属中山医院 1. 药剂科；2. 泌尿外科上海 200032）

肾移植术后血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是移植后极其严重的并发症，常导致移植物失功及患者预后不佳[1]。一项基于美国肾脏病数据系统（USRDS）的研究报告发现，移植后TMA 的总发病率为1.1%～14%，在诊断为移植后TMA 后3年的死亡率为50%[2]。TMA 是一组表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微血管血栓形成、多器官受累的急性临床病理综合征[3]。肾移植后TMA 尚无统一的诊断标准，全身表现与其他TMA 相似，可观察到微血管病性溶血性贫血、血小板减少和血清乳酸脱氢酶水平升高等现象。肾移植后TMA 可分为新发性TMA 和复发性TMA，而新发性TMA 与许多因素相关，其发病机制尚不完全清楚，最常见的病因包括抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection，ABMR）和钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）、mTOR 抑制剂雷帕霉素等免疫抑制剂药物毒性引起[1]。其他罕见的病因有病毒感染、抗病毒药物、局部缺血再灌注损伤、抗血管内皮生长因子抑制剂或C3 肾小球病在移植后发生表型转化等[4-5]。而非免疫抑制药物所引起的肾移植后新发TMA 则十分罕见。本研究报道1 例肾移植术后疑似米卡芬净引起的新发性TMA，临床药师通过对案例进行回顾分析，旨在为肾移植术后TMA 的临床诊疗提供参考。

1 病史摘要

患者，女性，53 岁，因尿毒症拟行肾移植，于2020年7 月20 日就诊于我院泌尿外科。患者1年前因尿毒症行腹透管置入术，腹透至今。患者既往有高血压病史5年，术前长期口服氨氯地平（10 mg qd）、多沙唑嗪缓释片（4 mg qn），血压控制在120/80 mmHg；阵发性房颤病史，术前口服美托洛尔缓释片（47.5 mg qn）控制心率。患者青霉素过敏史，否认食物过敏史，否认输血史。

入院体检：体温36.7 ℃，脉搏71 次/min，呼吸18次/min，血压130/74 mmHg。神志清楚，查体配合，全身皮肤未见皮疹、黄染，全身浅表淋巴结无肿大；心、肺、腹部检查无明显异常。

血常规：白细胞计数（white blood cell count，WBC）4.32×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）111 g/L，血小板计数（platelet count，PLT）225×109/L，其他无明显异常。

肝功能基本无异常。

肾功能：血清肌酐（serum creatinine, Scr）943 μmol/L，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）20.9 mmol/L，其他无明显异常。

结核杆菌、病毒性肝炎、HIV、巨细胞病毒、BK 病毒和梅毒筛查均为阴性。

诊断：尿毒症；高血压；阵发性房颤。

入院当天在全麻下行公民逝世后捐献（donation after citizen death，DCD）供肾移植术。患者的免疫诱导方案为术中和术后第4 天分别使用巴利昔单抗20 mg，静脉滴注1 次，术后予以他克莫司、吗替麦考酚酯和糖皮质激素的三联免疫抑制方案，根据本移植中心临床经验予以美罗培南、达托霉素和米卡芬净预防感染（表1）。

表1 术后用药方案

肾移植术后患者肾功能逐渐恢复，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）逐渐上升，PLT 逐渐下降。d1：Scr 607 μmol/L，BUN 15.7 mmol/L，LDH 291 U/L，Hb 117 g/L，PLT 219×109/L；d2：Scr 222 μmol/L，BUN 8.3 mmol/L，LDH 639 U/L，Hb 114 g/L，PLT 135×109/L；d3：Scr 170 μmol/L，BUN 9.3 mmol/L，LDH 854 U/L，Hb 108 g/L，PLT 56×109/L，患者的PLT、Hb 和LDH 变化趋势分别如图1 和图2 所示。术后第3 天开始予以重组人血小板生成素注射液（thrombopoietin，TPO）15 000 IU sc qd，升血小板治疗。术后第4 天，患者外周血涂片显示红细胞大小不均，见破碎红细胞约1.3%，Scr 161 μmol/L，BUN 13.5 mmol/L，LDH 978 U/L，Hb 100 g/L，PLT 24×109/L；此后患者血红蛋白和血小板进一步下降，肾功能保持稳定，至术后第6 天，LDH 869 U/L，Hb 68 g/dL，PLT 20×109/L，皮肤黏膜未见明显瘀斑、瘀点，予以重组人促红素-β（erythropoietin-β，EPO-β）5 000 IU皮下注射、1 次/d，病程中患者诉头痛，未予以特殊处理。患者肾功能稳定，排除抗体介导的排斥反应。临床药师考虑为药物导致的TMA，建议停用相关药物。术后第7 天停用米卡芬净、达托霉素和贝米肝素。停用上述药物后，患者血小板迅速升高，LDH 迅速下降。术后第10 天，患者Hb 57 g/L，PLT 117×109/L，停用美罗培南和TPO，予以静脉滴注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）15 g，1 次/d，共使用2 d，并输注红细胞4 个单位。术后第11 天，患者Hb 78 g/L，PLT 178×109/L，LDH 降低至451 U/L（图1）。在经过上述治疗后，患者贫血得到改善。出院时LDH 299 U/L，Hb 104 g/L，PLT 493×109/L（图2）。患者出院1 个月后因胸痛再次入院行冠脉造影术，再次使用肝素，未出现血小板减少等不良反应。患者出院6 个月后门诊随访，LDH 199 U/L，Hb 104 g/L，PLT 264×109/L。

图1 患者所用药物与血小板计数、血红蛋白的变化

图2 患者乳酸脱氢酶的变化趋势

2 分析讨论

2.1 患者发生肾移植术后TMA 是否为药物不良反应

本例患者此前未发生过TMA，此次TMA 为新发。肾移植后新发性TMA 最常见的原因为AMR 和免疫抑制剂毒性所致。该患者术后肌酐稳定下降，无排斥反应的征象，药物所致TMA 不能排除。

本例患者因DCD 供肾移植术后使用米卡芬净预防感染，术前检测PLT 正常，使用米卡芬净后发生PLT迅速减少，Hb 减少，LDH 升高，外周血涂片显示红细胞大小不均，可见破碎红细胞，出现一过性头痛，临床诊断考虑为TMA。病程中，患者肾功能恢复稳定，血清肌酐稳定下降、未反弹，无抗体介导的排斥反应证据，无可诱导TMA 的其他感染证据，可排除抗体介导的排斥反应、病毒感染等原因所致的TMA[1]。停用米卡芬净、达托霉素和贝米肝素后，患者PLT 开始逐步上升，LDH 逐步下降，使用IVIG 治疗后，Hb 上升，最终患者PLT、Hb 以及LDH 均回复正常水平。本次案例中，患者使用的药物中与TMA 存在时间关联性的药物有米卡芬净、贝米肝素和达托霉素。低分子肝素导致的血小板减少为免疫性血小板减少性紫癜（immunologic thrombocytopenic purpura，ITP）[6]，目前尚未见低分子肝素诱导的TMA 报道，且患者出院1 个月后因房颤再次住院行冠脉造影术时，使用了肝素治疗，未发生血小板减少，可以排除此次血小板减少为低分子肝素所致。达托霉素与患者TMA 的发生存在时间关联性，但目前暂无达托霉素诱导的TMA 报道发生，因此考虑达托霉素导致的TMA 可能性小，米卡芬净诱导的TMA 可能性较大。CNIs 也被报道与器官移植术后TMA 发生有关，该患者在肾移植术后他克莫司剂量未有变化，免疫抑制方案没有改变，故可排除他克莫司所致[7]。

2.2 米卡芬净所致的TMA

米卡芬净属于棘白菌素类抗真菌药，通过抑制β-(1,3)-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁而起作用[8]。米卡芬净的严重不良反应包括抗体依赖的溶血性贫血和血小板减少。TMA 是一种血栓性微血管病，以血小板减少、血涂片上有裂细胞的溶血和神经异常为特征，对于有肾功能严重受损的患者，通常被描述为溶血性尿毒症综合征[9]。TMA 患者的实验室检查特征常为：贫血、间接胆红素升高、LDH 升高，最重要的是外周血涂片存在破碎细胞，血小板通常减少至30×109/L 以下[6]。本例患者有严重的血小板减少现象，LDH 升高、外周血涂片可见破碎红细胞，提示存在微血管病性溶血性贫血，临床表现上出现过一过性头痛，停用米卡芬净后，上述实验室指标及症状迅速恢复正常，符合米卡芬净相关TMA 的诊断。米卡芬净相关TMA 的发病机制类似于噻氯吡啶，与体内1 型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS13）活性降低有关，通过诱导自身抗体使ADAMTS13 功能丧失或其他机制改变ADAMTS13 的功能最终形成超大的vWF 分子，导致病理性血小板聚集、微血管血栓形成及相关器官损伤。根据诺氏不良反应评分量表[10]，患者的TMA 与使用米卡芬净很可能相关。

在目前报道的药物引起的TMA 中，抗生素引起的TMA 并不常见，少数与抗生素相关的TMA 病例涉及环丙沙星、克拉霉素、头孢菌素、哌拉西林、利福平、磺胺类、青霉素、氨苄青霉素等[11]。检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据库，截止2021年12 月，仅有1 例米卡芬净相关TMA 的报道[12]，该病例中患者在使用米卡芬净11 h 后，出现低血压、少尿和发热，血小板降低至34×109/L，LDH 500 U/L，在发生米卡芬净相关性TMA 后2 d 因心脏骤停死亡，尸检证实存在弥散性小血管血栓。

2.3 药物所致TMA 的治疗

对于药物引起的TMA 目前尚无标准治疗方案，多数情况下停药是最佳选择，其他治疗还包括联合血浆置换、糖皮质激素、IVIG、利妥昔单抗以及使用长春新碱等[13-15]。绝大多数的药物相关性TMA 均采用了血浆置换和糖皮质激素治疗。本例患者在停用米卡芬净后使用了IVIG，此外由于因肾移植术后使用了糖皮质激素抗排异，这可能是本例患者预后良好的原因之一。